Jurnal Internasional Memperbaiki risiko kekambuhan SSP di DLBCL: semudah ABC?

Download Jurnal Disini

Dalam edisi Darah ini, Klanova et al1 melaporkan, dari salah satu prospektif dataset terbesar dalam limfoma sel B besar yang tidak diobati (DLCBL), sebuah model risiko klinis dan biologis terintegrasi yang secara bermakna menggambarkan risiko kekambuhan sistem saraf pusat (CNS).

Risiko CNS kambuh oleh CNS-IPI dan COO (CNS) -IPI-C) dalam populasi COO yang tersedia (n = 933). EoT, akhir perawatan; H-R, risiko tinggi; I-R, risiko menengah; L-R, risiko rendah; UNCL, tidak terklasifikasi. Lihat Gambar 2 dalam artikel oleh Klanova et al yang dimulai pada halaman 919.

Meskipun ada peningkatan dalam pengobatan kekambuhan SSP yang mapan di DLBCL, 2 peristiwa semacam itu sangat buruk bagi pasien dan sering dikaitkan dengan kecacatan neurokognitif dan waktu bertahan hidup yang singkat. Dengan demikian, upaya telah difokuskan pada mengidentifikasi pasien-pasien yang berisiko tertinggi pengembangan SSP yang mungkin mendapat manfaat dari profilaksis SSP, mengakui bahwa baik strategi profilaksis intratekal maupun sistemik secara inheren memberikan risiko toksisitas tambahan. Ini tetap merupakan bidang yang sulit dan agak kontroversial. Peningkatan terbaru dalam stratifikasi risiko kambuh SSP telah dicapai dari analisis komprehensif kumpulan data uji klinis yang dikumpulkan dan divalidasi dalam kohort berbasis populasi yang besar. 3 Skor risiko klinis yang dihasilkan, disebut sebagai CNS – International Prognostic Index (IPI) ), telah banyak diadopsi dalam praktik klinis, meskipun diakui bahwa ini masih kurang tepat. 4 Peningkatan dalam nilai prediktif positif (mengidentifikasi mereka yang berisiko paling tinggi) kompromi sensitivitas, menghasilkan proporsi signifikan “ terjawab ”Peristiwa CNS yang terjadi pada kelompok risiko menengah. Keterbatasan ini berbicara tentang perlunya biomarker yang dapat diandalkan untuk menggambarkan kelompok risiko dengan lebih jelas.

Klanova et al menyajikan data dari penelitian GOYA, 5 yang menggambarkan dampak sel asal (COO) dengan profil ekspresi gen , pada risiko kambuhnya SSP. Ini adalah penelitian pertama dalam konteks percobaan klinis prospektif yang dengan jelas menunjukkan nilai prediktif independen dari “ekspresi B-sel yang diaktifkan” (ABC) atau profil ekspresi gen “tidak terklasifikasi” pada risiko kekambuhan SSP. Yang penting, status COO mempertahankan signifikansinya dalam model multivariabel yang menggabungkan faktor-faktor risiko klinis yang ada, termasuk CNS-IPI. Menariknya, dan berbeda dengan data berbasis populasi retrospektif, 6 tidak ada dampak koeksresi protein BCL2 dan MYC pada risiko kekambuhan SSP dalam penelitian GOYA pada analisis univariat atau multivariabel. Ini mungkin dipengaruhi oleh proporsi yang lebih tinggi dari pasien dengan ekspresi ganda BCL2 / MYC dalam studi GOYA dibandingkan dengan studi BCCA. Khususnya, dalam dataset BCCA, 6 dampak ekspresi ganda BCL2 / MYC dimodifikasi berdasarkan COO (dampak yang lebih tinggi dalam kelompok ABC) dan skor CNS-IPI yang lebih tinggi. Yang penting, dalam set data prospektif yang lebih besar dari studi GOYA ini, COO dan CNS-IPI (tetapi bukan BCL2 / MYC ekspresi ganda) secara independen dapat diprediksi dalam model multivariabel.

Pada tema yang sama, koeksistensi MYC dan BCL2 translokasi oleh hibridisasi fluoresensi in situ (FISH; disebut double-hit DLBCL), dalam analisis retrospektif, telah dikaitkan dengan peningkatan risiko kekambuhan SSP dan karenanya memiliki beberapa pengaruh pada praktik klinis. Namun, masalah ini tetap kontroversial dengan bias pemilihan kasus klinis dan patologis yang mungkin menjadi faktor perancu. Meskipun pertanyaan khusus ini tidak dapat dianggap diselesaikan oleh data Klanova et al, perlu dicatat bahwa dari 560 pasien dengan data IKAN yang dapat dievaluasi dalam penelitian GOYA, 20 memiliki DLBC hit-ganda yang hanya 1 mengalami kekambuhan SSP. Pengamatan ini konsisten dengan data BCCA 6 di mana risiko kekambuhan SSP untuk pasien dengan double-hit DLBCL adalah 4,5% pada 2 tahun. Selain itu, ini sejalan dengan harapan berdasarkan data COO yang disajikan oleh Klanova et al, mengingat bahwa pasien dengan double-hit DLBCL jatuh hampir secara eksklusif dalam kelompok COO mirip sel B-germinal center.

Dengan menggabungkan 2 faktor yang ditemukan menjadi signifikan dalam model multivariabel, Klanova et al menciptakan model stratifikasi risiko yang dimodifikasi (1 poin untuk CNS-IPI tinggi, 1 poin untuk ABC atau COO tidak terklasifikasi) disebut CNS-IPI-C (lihat gambar). Model ini memungkinkan identifikasi kelompok yang terdiri hampir setengah dari seluruh kelompok dengan risiko kekambuhan SSP yang sangat rendah. Sebaliknya, 8% pasien masuk dalam kategori risiko tinggi (2 poin) dengan prediksi risiko kekambuhan SSP 15,2% pada 2 tahun. Kelompok risiko menengah memiliki prediksi risiko kambuh CNS mendekati yang diantisipasi dalam kohort DLBCL yang tidak dipilih.

Berdasarkan pengamatan pada CNS DLBCL primer, di mana hilangnya secara paralel CDKN2A dan mutasi MYD88 dan CD79B sangat sering, Klanova et al melakukan profil mutasi eksplorasi pada sebagian pasien. Menariknya, CDKN2A hilang dan mutasi MYD88 adalah perubahan yang paling sering diamati pada pasien dengan kekambuhan CNS dalam penelitian GOYA. Kehilangan CDKN2A dikaitkan dengan risiko lebih tinggi kekambuhan SSP terlepas dari faktor klinis, meskipun hubungan ini dilemahkan oleh status COO.

Ini adalah makalah penting yang berkontribusi pada masalah klinis yang sulit. Prediksi relaps CNS yang dapat diandalkan pada pasien dengan DLBCL (dan dengan demikian intervensi yang sesuai dengan strategi pencegahan) telah menjadi masalah yang tidak sempurna dan kontroversial berdasarkan pada algoritma klinis yang relatif kasar. Meskipun masih ada beberapa pertanyaan yang belum terjawab, status COO tampaknya merupakan prediktor biologis penting dari kekambuhan SSP yang selanjutnya dapat memperbaiki skor SSP-IPI yang digunakan secara luas. Namun, sebelum model stratifikasi risiko yang dimodifikasi ini dapat dimasukkan ke dalam praktik klinis rutin, validasi CNS-IPI-C dalam serangkaian DLBCL independen diperlukan.

Bagaimana peningkatan lebih lanjut dalam spesifisitas dan sensitivitas prediksi risiko kambuh CNS model yang ingin dicapai? Tentu saja, ada potensi besar untuk belajar lebih lanjut dari studi biologis pada biopsi jaringan limfoma SSP primer dan sekunder, bersama dengan identifikasi faktor terlarut yang relevan (kemokin dan microRNA) dalam cairan serebrospinal (CSF). Ke depan, orang dapat membayangkan model risiko hirarkis, di mana data klinis dan patobiologis awal memungkinkan distilasi ke sekelompok pasien, di mana pencitraan neuroaxis dan evaluasi CSF diperlukan, memungkinkan identifikasi kelompok yang memerlukan profilaksis SSP intensif, sementara dengan yakin menempatkan Sebagian besar pasien masuk dalam kategori risiko rendah. Mengingat rendahnya jumlah absolut peristiwa SSP di DLBCL, bahkan dalam studi besar seperti GOYA, kemajuan seperti itu pasti akan bergantung pada upaya kolaborasi internasional.

Catatan Kaki

  • Pengungkapan konflik kepentingan: C.P.F. menerima dana penelitian dari AbbVie, Adienne, Gilead, dan Roche; menerima honor dewan penasihat dari AbbVie, Adienne, Atarabio, Celgene, Gilead, Janssen, Roche, Sunesis, dan Takeda; dan menerima dukungan perjalanan dari AbbVie, Celgene, Gilead, Janssen, Roche, dan Takeda.

Download Jurnal Disini

Tags: