Jurnal Internasional Memanusiawi tikus Mcl-1 memungkinkan evaluasi praklinis akurat dari inhibitor MCL-1 yang ditujukan untuk penggunaan klinis

Download Jurnal Disini

Key Points

  • Karena afinitas yang lebih tinggi dari inhibitor MCL-1 saat ini, huMcl-1 tikus telah ditetapkan.

  • Jendela terapi untuk S63845 dapat didirikan di huMcl -1 tikus ditransplantasikan dengan huMcl-1; Eµ-Myc limfoma.

Abstrak

Myeloid leukemia-1 sel ( MCL-1) adalah anggota keluarga B-sel limfoma 2 (BCL-2) prosurvival yang diperlukan untuk pertumbuhan berkelanjutan banyak kanker. Baru-baru ini, inhibitor MCL-1 yang sangat spesifik, S63845, menunjukkan enam kali lipat afinitas yang lebih tinggi terhadap manusia dibandingkan dengan tikus MCL-1, telah dijelaskan. Untuk secara akurat menguji kemanjuran dan tolerabilitas obat BH3-mimetik (BH3-satunya protein mimetik) ini dalam model kanker praklinis, kami mengembangkan strain tikus maya Mcl-1 (huMcl-1) di mana MCL-1 diganti dengan homolog manusianya. tikus huMcl-1 secara fenotip tidak dapat dibedakan dengan tikus tipe liar tetapi lebih sensitif terhadap inhibitor MCL-1 S63845. Yang penting, sel-sel yang tidak tertransformasi dan limfoma dari tikus huMcl-1; Eµ-Myc lebih sensitif terhadap S63845 secara in vitro daripada rekan-rekan kontrol mereka. Ketika huMcl-1; Eµ-Myc sel limfoma ditransplantasikan ke tikus huMcl-1pengobatan dengan S63845 saja atau bersama siklofosfamid menyebabkan remisi jangka panjang di ∼60% atau hampir 100 % dari tikus, masing-masing. Hasil ini menunjukkan potensi dari model mouse huMcl-1 kami untuk menguji inhibitor MCL-1, yang memungkinkan prediksi yang tepat dari kemanjuran dan tolerabilitas untuk terjemahan klinis.

  • Dikirim 22 Juni 2018. [19659012] Diterima 19 Agustus 2018.

Download Jurnal Disini

Tags: