Jurnal Internasional Mekanisme pelarian imun setelah transplantasi sel hematopoietik alogenik

Download Jurnal Disini

Abstrak

Kambuhnya penyakit asli adalah penyebab utama kematian setelah transplantasi sel hematopoietik alogenik untuk leukemia akut. Ada bukti yang berkembang bahwa kambuh dapat dijelaskan tidak hanya oleh resistensi terhadap kemoterapi tetapi juga oleh keluarnya sel-sel tumor dari kontrol respon imun alogenik. Mekanisme penghindaran kekebalan tubuh dapat melibatkan pencabutan pengenalan sel leukemia karena hilangnya gen HLA, imunosupresi oleh ekspresi ligan pos pemeriksaan kekebalan, produksi faktor anti-inflamasi, pelepasan enzim yang aktif secara metabolik, hilangnya produksi sitokin proinflamasi, dan perolehan driver baru mutasi yang meningkatkan pertumbuhan leukemia. Mekanisme ini, dan penargetan terapeutik untuk melarikan diri dari kekebalan tubuh, akan dibahas. Kami membagi bukti untuk mendukung mekanisme pelarian kekebalan menjadi studi hewan, studi laboratorium manusia, dan pengalaman klinis manusia. Pemahaman yang lebih baik dari jalur molekuler yang terhubung dengan pelarian kekebalan dan kambuh dapat membantu untuk meningkatkan armamentarium terapeutik kami terhadap kekambuhan leukemia myeloid akut.

Medscape Pendidikan Medis Berkelanjutan online

 Gambar Tertanam

Mendukung meningkatkan perawatan pasien, kegiatan ini telah direncanakan dan dilaksanakan oleh Medscape, LLC dan American Society of Hematology. Medscape, LLC secara bersama-sama diakreditasi oleh Dewan Akreditasi untuk Pendidikan Medis Berkelanjutan (ACCME), Dewan Akreditasi untuk Pendidikan Farmasi (ACPE), dan Pusat Kredensial Perawat Amerika (ANCC), untuk menyediakan pendidikan berkelanjutan bagi tim layanan kesehatan.

Medscape, LLC menunjuk aktivitas CME berbasis Jurnal ini untuk maksimum 1,0 Kredit Kategori 1 AMA PRA ™. Dokter harus mengklaim hanya kredit yang sepadan dengan tingkat partisipasi mereka dalam kegiatan tersebut.

Keberhasilan penyelesaian kegiatan CME ini, yang mencakup partisipasi dalam komponen evaluasi, memungkinkan peserta memperoleh hingga 1,0 poin MOC di American Board of Program Pemeliharaan Sertifikasi (ABOC) Obat Penyakit Dalam. Peserta akan mendapatkan poin MOC yang setara dengan jumlah kredit CME yang diklaim untuk kegiatan tersebut. Merupakan tanggung jawab penyedia kegiatan CME untuk menyerahkan informasi penyelesaian peserta kepada ACCME untuk tujuan pemberian kredit MIM ABIM.

Semua dokter lain yang menyelesaikan kegiatan ini akan diberi sertifikat partisipasi. Untuk berpartisipasi dalam kegiatan CME jurnal ini: (1) meninjau tujuan pembelajaran dan pengungkapan penulis; (2) mempelajari konten pendidikan; (3) mengikuti post-test dengan skor kelulusan minimum 75% dan menyelesaikan evaluasi di http://www.medscape.org/journal/blood; dan (4) melihat / mencetak sertifikat. Untuk pertanyaan CME, lihat halaman 1386.

Pengungkapan

Editor Nancy Berliner, penulis pertanyaan CME Laurie Barclay, penulis lepas dan pengulas, Medscape, LLC, dan penulis menyatakan tidak ada kepentingan finansial yang bersaing.

Tujuan pembelajaran

] Setelah menyelesaikan kegiatan ini, peserta akan dapat:

  1. Menjelaskan gangguan pengenalan sel leukemia dan menghambat pos pemeriksaan kekebalan tubuh sebagai mekanisme pelarian sel tumor dari kontrol respons imun alogenik setelah transplantasi sel hematopoietik alogenik (allo-HCT ) untuk leukemia akut, menurut ulasan

  2. Tentukan mekanisme lain untuk melarikan diri sel tumor dari kontrol respon imun alogenik setelah allo-HCT untuk leukemia akut, menurut ulasan

  3. Jelaskan strategi terapi yang dipilih terhadap melarikan diri imun pada kekambuhan leukemia myeloid akut setelah allo-HCT, menurut ulasan

Tanggal rilis: 21 Maret 2019; Tanggal kedaluwarsa: 21 Maret 2020

Pendahuluan

Untuk sebagian besar pasien dengan leukemia myeloid akut (AML) dan leukemia limfoblastik akut (ALL), transplantasi sel hematopoietik alogenik (allo-HCT) adalah satu-satunya pengobatan kuratif. Awal setelah allo-HCT, infeksi dan penyakit graft-versus-host akut (GVHD) 1 adalah penyebab utama kematian. 2 Setelah hari ke-100 pasca-allo-HCT, kambuh adalah penyebab utama kematian dan kejadian serta hasilnya belum membaik secara signifikan selama beberapa dekade terakhir. 23 Kambuh berarti bahwa leukemia yang telah dalam remisi berulang pada tingkat molekuler (kekambuhan molekul) ) atau pada tingkat hematologis (kekambuhan hematologis). Meskipun sejumlah faktor berperan, termasuk kemoresistensi terhadap rejimen pengkondisian, dalam banyak kasus, kambuh menunjukkan bahwa pada awalnya sel T mampu mengendalikan penyakit, tetapi kemudian sel-sel leukemia berhasil melarikan diri dari kontrol ini.

terapi seluler, seperti sel T reseptor antigen chimeric, telah menunjukkan hasil yang sangat menjanjikan dalam leukemia limfoblastik; Namun, relaps tetap menjadi tantangan klinis utama dan, oleh karena itu, pemahaman yang lebih baik tentang biologi relaps akan menjadi fundamental dalam era baru terapi sel canggih yang akan datang. Mekanisme berbeda yang terbukti secara eksperimental dan hipotetis dari penghindaran imun pasca allo-HCT ditunjukkan pada Gambar 1.

Berbagai mekanisme penghindaran kekebalan tubuh post allo-HCT ditampilkan dalam 6 kategori utama. (1) Pengenalan sel leukemia yang terganggu melalui kehilangan genomik / gangguan ekspresi HLA atau cacat pada mesin penyajian antigen (Ag) / HLA. 11,84 (2) Peningkatan regulasi molekul pos pemeriksaan imun: peran untuk kematian terprogram 1 (PD-1) ditunjukkan untuk limfoma Hodgkin dan sumbu anggota keluarga B7 / CTLA4 ditunjukkan dalam uji klinis; secara hipotetis, CD155, VISTA, B7-H3, B7-H4, dan lainnya dapat memainkan peran dalam pelarian kekebalan AML pasca allo-HCT. 28,85 (3) Peningkatan produksi sitokin anti-inflamasi ditunjukkan pada sel leukemia, yang secara hipotetis dapat berperan dalam kekambuhan; contohnya adalah interleukin-10 (IL-10) dan mentransformasi faktor pertumbuhan β (TGF-β). (4) Berkurangnya produksi IL-15 terbukti menurunkan respons imun anti-AML pasca allo-HCT. 41 Secara hipotetis, penekanan sitokin lain seperti faktor stimulasi koloni granulosit (G-CSF), yang mempromosikan pematangan Ag-presenting cell (APC), bisa memainkan peran dalam pelepasan imun AML pasca allo-HCT. (5) Produksi molekul aktif metabolik CD73, indoleamin 2,3-dioxygenase (IDO), dan arginase oleh sel-sel leukemia ditunjukkan dan penghapusan atau penghambatan CD73 mempromosikan efek graft-versus-leukemia (GVL) dalam model tikus. 51 Molekul-molekul ini bisa berperan dalam pelarian kekebalan AML. (6) Akuisisi mutasi onkogenik baru dan hilangnya gen penekan tumor pasca allo-HCT telah dijelaskan. 7,52-54 Secara hipotetis, peningkatan proliferasi ini dapat meningkatkan pelarian kekebalan karena sel leukemia lebih banyak daripada sel T dan Sel NK. FLT3-ITD, FLT3-duplikasi tandem internal; PD-L1, ligan kematian terprogram 1.

“data-icon-position =” “data-hide-link-title =” 0 “>  Gambar 1. ]

Gambar 1.

Berbagai mekanisme penghindaran kekebalan tubuh pasca allo-HCT ditunjukkan dalam 6 kategori utama. (1) Gangguan pengenalan sel leukemia melalui kehilangan genomik / gangguan ekspresi HLA atau cacat pada mesin penyajian antigen (Ag) / HLA. 1184 (2) Peningkatan regulasi molekul pos pemeriksaan imun: peran untuk diprogram kematian 1 (PD-1) ditunjukkan untuk limfoma Hodgkin dan sumbu anggota keluarga B7 / CTLA4 ditunjukkan dalam uji klinis; secara hipotetis, CD155, VISTA, B7-H3, B7-H4, dan lainnya dapat berperan dalam pelarian kekebalan AML post allo-HCT. 2885 (3) Peningkatan produksi sitokin anti-inflamasi ditunjukkan dalam sel leukemia, yang secara hipotetis dapat berperan dalam kekambuhan, contohnya interleukin-10 ( IL-10) dan mentransformasikan faktor pertumbuhan β (TGF-β). (4) Pengurangan produksi IL-15 terbukti menurunkan respons kekebalan anti-AML pasca allo-HCT. 41 Secara hipotetis, penekanan sitokin lain seperti faktor stimulasi koloni granulosit (G-CSF), yang mempromosikan pematangan Ag-presenting cell (APC), bisa memainkan peran dalam pelepasan imun AML pasca allo-HCT. (5) Produksi molekul aktif metabolik CD73, indoleamin 2,3-dioxygenase (IDO), dan arginase oleh sel-sel leukemia ditunjukkan dan penghapusan atau penghambatan CD73 mempromosikan efek graft-versus-leukemia (GVL) dalam model tikus. [19659042] 51 Molekul-molekul ini bisa berperan dalam pelarian kekebalan AML. (6) Akuisisi mutasi onkogenik baru dan hilangnya gen penekan tumor pasca allo-HCT telah dijelaskan. 75254 Secara hipotetis, peningkatan proliferasi ini dapat mendorong keluarnya kekebalan karena sel-sel leukemia lebih banyak daripada sel T dan sel NK. FLT3-ITD, FLT3-duplikasi tandem internal; PD-L1, ligan kematian terprogram 1.

Gangguan pengenalan sel leukemia

Penghapusan sel leukemia pasca allo-HCT bergantung terutama pada pengakuannya oleh sel T dan pembunuh alami (NK) sel. Sel T mengenali sebagai target peptida imunogenik yang disajikan oleh molekul HLA sendiri dan juga epitop struktural non-self HLA, sedangkan sel NK diaktifkan sebagai respons terhadap tidak adanya atau downregulasi molekul self-HLA kelas I pada sel tumor.

Studi laboratorium manusia dan pengalaman klinis manusia menunjukkan bahwa hilangnya HLA yang tidak cocok dalam genom leukemia mewakili mekanisme pelarian kekebalan yang penting yang memungkinkan leukemia kambuh setelah allo-HCT. 4 4 Hilangnya genom akibat ketidakcocokan HLA terjadi melalui mekanisme hilangnya heterozigositas copy-netral, menghilangkan alel HLA yang tidak kompatibel tanpa mengurangi keseluruhan tingkat ekspresi molekul HLA kelas I. Ini menjelaskan mengapa respons yang dimediasi sel-NK tidak diaktifkan. Beberapa penelitian telah menyelidiki kejadian kehilangan HLA setelah allo-HCT haploidentik, melaporkan bahwa itu dapat menjelaskan hingga sepertiga dari kekambuhan dalam pengaturan ini, terlepas dari strategi yang digunakan untuk mengontrol aloreaktivitas sel-T dan mencegah GVHD. 56 Ada juga laporan kasus kehilangan HLA genom setelah allo-HCT dari donor yang tidak terkait, 78 tetapi studi yang lebih besar adalah dijamin untuk lebih menghargai frekuensi dan relevansi klinis dari fenomena dalam pengaturan ini. Ini akan difasilitasi oleh pengembangan metode-metode berbasis rantai reaksi polimerase (PCR) langsung untuk mendeteksi kehilangan HLA, yang memungkinkan diagnostik rutin untuk varian-varian kambuh ini. 9 Gambar 1 menguraikan kehilangan HLA dan mekanisme lain dari penghindaran imun pasca transplantasi. Studi terbaru berdasarkan sampel pasien menunjukkan bahwa downregulasi molekul HLA kelas II dan regulatornya (transactivator kompleks kelas II [MHC-II] kompleks [CIITA]IFI30, HLA-DMA, HLA-DMB, dan CD74) dapat mendorong leukemia kambuh setelah keduanya Transplantasi yang cocok dengan HLA dan yang tidak cocok. 1011

Penelitian yang dilakukan dengan tidak adanya allo-HCT menunjukkan peran regulasi penurunan molekul HLA kelas II pada keganasan hematologis sebagai mekanisme kekebalan tubuh. penghindaran. Sebuah studi baru-baru ini menunjukkan bahwa sel-sel leukemia myeloid kronis (CML) secara aktif menghindari pengawasan kekebalan tubuh host melalui regulasi regulasi HLA kelas II yang dimediasi oleh sitokin. 12 Baik limfoma Hodgkin dan limfoma sel B agresif 13 13 ]14 menampilkan downregulasi HLA kelas II, yang membatasi respon imun host antitumor. Dalam perjanjian ini, ekspresi HLA kelas II yang lebih tinggi pada sel tumor berkorelasi dengan prognosis yang lebih baik dan respons terhadap imunoterapi. 131516

Molekul penghambat pemeriksaan imun

Selain hilangnya HLA yang menyebabkan pengakuan alloantigen lebih sedikit, mekanisme pelarian kekebalan lainnya dapat menyebabkan kekambuhan AML, namun ini kurang dipelajari dengan baik. Sebuah mekanisme yang terutama didukung oleh data uji klinis adalah peran molekul penghambat pos pemeriksaan imun untuk kekambuhan AML.

Dalam pengaturan nontransplant, sebuah studi klinis baru-baru ini tentang pengobatan anti-program kematian 1 (PD-1) anti-terprogram yang tahan api atau refraktori AML yang kambuh menunjukkan kemanjuran dalam studi non-acak, label terbuka, fase 2. 17

Di allo-HCT, peran untuk PD-1 ditunjukkan untuk limfoma Hodgkin karena pasien yang kambuh dengan penyakit ini menunjukkan respons yang menjanjikan ketika diobati dengan antibodi anti-PD-1. 18 Memblokir CTLA4 dalam kekambuhan AML terbukti efektif dalam uji klinis. 1921

Selain itu , studi baru-baru ini pada sampel pasien menunjukkan ekspresi deregulasi dari molekul pengatur imun termasuk program ligan kematian 1 (PD-L1), B7-H3, dan PVRL2 (CD155) pada sel AML pada relaps post allo-HCT (Gambar 1). 10

Neoplasma myeloproliferative (MPNs) di berkembang menjadi AML sering kehilangan mutasi JAK JAK2 V617F mereka. MPNs berpotensi sensitif terhadap imunoterapi karena mereka menanggapi pengobatan interferon-α 22 dan karena spesifik JAK2 23 dan spesifik Calreticulin 24 sel T telah dilaporkan. Baru-baru ini, ditunjukkan bahwa aktivitas JAK2 onkogenik V617F menyebabkan fosforilasi STAT3 dan STAT5, yang meningkatkan aktivitas promotor PD-L1 dan ekspresi protein PD-L1. 25 Ekspresi permukaan PD-L1 pada JAK2 V617F -mutant sel mengurangi aktivitas metabolisme dan perkembangan siklus sel T yang berhubungan dengan sel-sel myeloid ini. 23 Temuan ini menghubungkan onkogenik JAK2 V617F memberi sinyal untuk melarikan diri secara imun dalam pengaturan nontransplantasi. 23

Kategori penyakit lain yang dapat memengaruhi respons antitumor dalam pengaturan nontransplant adalah Myc -impli lymphoma, seperti yang ditunjukkan bahwa Myc meningkatkan ekspresi CD47 dan PD-L1. 26 CD47 mengikat sinyal regulator protein-α pada makrofag dan sel dendritik dan dengan demikian menghambat pengambilan antigen. 27 PD-L1 dan CD47 transkripsi dikendalikan langsung oleh protein MYC, dan mengembalikan ekspresi CD47 atau PD-L1 dengan transfeksi membalikkan fenotipe. 26 Para penulis menunjukkan bahwa inaktivasi gen Myc menyebabkan penurunan kadar imunosupresif PD-L1 yang nyata, dan leukosit antigen permukaan CD47, yang membatasi aktivasi sel penyaji antigen (APC). 26

Seberapa penting ekspresi PD-L1 pada leukemia atau sel limfoma pasca allo-HCT adalah untuk pelarian kekebalan saat ini tidak jelas. Studi retrospektif pada pasien yang diobati dengan anti-PD-1 untuk kambuh limfoma Hodgkin pasca allo-HCT menunjukkan tidak hanya kemanjuran tetapi juga tingkat GVHD yang tinggi, yang merupakan potensi pembatasan penghambatan pos pemeriksaan imun dalam pengaturan pasca allo-HCT. 18

Selain ekspresi ligan penghambat pada sel-sel ganas, perubahan yang mempengaruhi efektor imun turunan donor mungkin memiliki relevansi mendasar dalam menjelaskan kekambuhan pasca transplantasi. Dalam pengaturan allo-HCT, sebuah studi baru-baru ini mendokumentasikan koekspresi dari beberapa pos pemeriksaan penghambatan, termasuk PD-1, TIGIT, dan KLRG-1, pada sel T spesifik antigen spesifik histokompatibilitas kecil yang dipanen dari pasien pada saat kambuh. Selain itu, perubahan ini tampak lebih mendalam ketika memeriksa kompartemen sumsum tulang pasien yang ditransplantasikan, dengan memori pusat yang habis dan sel T batang memori yang menyusup ke tempat di mana interaksi antara leukemia dan sel T diperkirakan terjadi. [19659103] 29

Modulasi produksi sitokin anti-dan proinflamasi

Produksi sitokin anti-inflamasi dapat melumpuhkan respons imun. Peningkatan produksi sitokin anti-inflamasi ditunjukkan pada berbagai jenis sel leukemia. 30 Mekanisme teoretis dari pelarian kekebalan post allo-HCT adalah produksi sitokin anti-inflamasi oleh sel AML.

Studi yang dilakukan di tidak adanya allo-HCT menunjukkan bahwa sel CML menghasilkan transformasi growth factor (TGF-β), 30 yang memusuhi poros CIITA / MHC-II 31 sehingga membuat sel-sel leukemia lebih sedikit imunogenik. Interleukin-4 (IL-4) juga diproduksi oleh sel CML 12 dan sebanding dengan TGF-β, IL-4 mengurangi ekspresi MHC-II. 32 Immunosupresif IL-10 ditunjukkan diproduksi oleh sel-sel leukemia limfositik kronis (CLL), yang menyebabkan penghindaran kekebalan tubuh. 33 IL-4 dan IL-10 juga terdeteksi dalam sel AML. 34

Sebaliknya, sitokin proinflamasi, yang biasanya diproduksi oleh progenitor myeloid atau limfoid yang sehat, bisa jadi tidak menguntungkan bagi sel-sel leukemia dan oleh karena itu masuk akal bagi sel ganas untuk memblokir produksi mereka. Contoh sitokin proinflamasi yang diproduksi oleh progenitor myeloid adalah faktor stimulasi koloni granulosit (G-CSF), IL-15, dan interferon-γ (IFN-γ).

Sebuah studi klinis yang dilakukan tanpa allo-HCT menunjukkan bahwa dalam B-lineage ALL, ekspresi IFN-low yang rendah dihubungkan ke kelompok-kelompok berisiko tinggi yang menunjukkan bahwa defek pada produksi IFN-allows memungkinkan sel-sel leukemia untuk melarikan diri dari pengawasan imunosurve. 35

IL-15 biasanya diproduksi dengan kuat oleh nenek moyang myeloid 36 dan, pada saat yang sama, adalah sitokin yang meningkatkan kontrol leukemia. Studi yang berbeda telah menggunakan injeksi IL-15 eksogen untuk meningkatkan efek alloimun 37 atau untuk memperluas sel NK untuk menghilangkan leukemia post allo-HCT. 38 IL-15 menginstruksikan generasi sel T batang ingatan manusia dari prekursor yang naif. 39 Kadar IL-15 serum rendah dilaporkan dihubungkan untuk kambuh setelah allo-HCT. 40 Percobaan multicenter fase 1 baru-baru ini mengevaluasi IL -15 kompleks superagonis ALT-803 pada pasien yang kambuh> 60 hari setelah allo-HCT. 38 Para penulis mengamati bahwa ALT-803 menyebabkan aktivasi dan perluasan sel T CD8 + Sel-sel NK dan respons pada 19% pasien yang dapat dievaluasi. 38

Oleh karena itu, kadar IL-15 yang tinggi dalam lingkungan mikro tidak menguntungkan bagi sel-sel leukemia karena mereka berkembang dan mengaktifkan sel T efektor dan sel NK. Dengan tidak adanya allo-HCT, sel-sel progenitor myeloid yang sehat menghasilkan jumlah tinggi sitokin proinflamasi IL-15. 36 Sebaliknya, produksi IL-15 diblokir dalam sel AML dengan duplikasi tandem internal (ITD) dari FLT3 tyrosine kinase (FLT3-ITD). 41 Penelitian pada hewan yang dilakukan dalam pengaturan allo-HCT menunjukkan bahwa penghambatan FLT3 bersama dengan transfer sel-T menyebabkan eliminasi sel leukemia dan pengendalian penyakit jangka panjang. Penghambatan FLT3 farmakologis menyebabkan pengurangan ekspresi faktor transkripsi ATF4, sehingga menghambat blok aktivasi faktor pengatur faktor interferon 7 (IRF7). Menangkal penghambatan IRF7 menyebabkan transkripsi IL-15. 41 Peningkatan kadar IL-15 menyebabkan perubahan besar pada metabolisme sel-T. Studi laboratorium manusia menunjukkan bahwa kapasitas pernapasan cadangan mitokondria dan kapasitas glikolitik dari CD8 yang ditransfer + sel T meningkat pada penghambatan FLT3 yang menunjukkan pemrograman ulang metabolik sel T leukemia-reaktif. 41 Temuan ini berada di kesepakatan dengan laporan sebelumnya yang menunjukkan bahwa IL-15 dapat menyebabkan pemrograman ulang mitokondria sehingga meningkatkan imunitas antitumor. 4243

Mekanisme hipotetis dari pelarian kekebalan adalah penindasan faktor pertumbuhan proinflamasi lainnya seperti G-CSF, yang mempromosikan pematangan APC, atau sitokin seperti IL-1β berpotensi berperan dalam pelarian kekebalan AML pasca allo-HCT (Gambar 1).

Enzim yang memediasi penekanan kekebalan

Produksi dari molekul aktif metabolik indoleamin 2,3-dioxygenase-1 (IDO1), 44 arginase, 45 CD39, 46 47 47 47 47 47 ] oleh leukemia c ells dalam pengaturan nontransplantasi ditampilkan. IDO adalah enzim yang mengandung heme intraseluler yang mengkatalisasi langkah awal yang membatasi laju dalam degradasi triptofan yang mengarah ke produksi kynurenine. 48 48 Kynurenine menghambat fungsi sel T dan memprogram ulang sel pengatur T (Treg). 48 Selain itu, kurangnya triptofan mempengaruhi fungsi sel T. 48 Ekspresi IDO1 oleh sel-sel leukemia berkorelasi dengan prognosis yang tidak menguntungkan dari AML masa kanak-kanak dalam pengaturan nontransplantasi. 44

Arginase menyebabkan penipisan asam amino arginin, yang diperlukan untuk fungsi sel-T. Sel-sel AML menunjukkan kemampuan yang bergantung pada arginase untuk menghambat proliferasi sel-T dan mempolarisasi monosit di sekitarnya menuju fenotipe M2 yang menekan. 45 Dalam perjanjian dengan peran faktor penghambat larut yang disekresikan oleh sel leukemia, sel ini memiliki telah ditunjukkan bahwa supernatan sel AML mengurangi sel T dan proliferasi sel NK dalam pengaturan nontransplantasi. 4950

CD73 adalah ektonukleotidase yang mengarah pada produksi adenosin dari adenosin monofosfat (AMP ). Adenosin terbukti imunosupresif dan, oleh karena itu, penghambatan CD73 bisa menjadi strategi terapi untuk meningkatkan kontrol leukemia. Dalam studi tikus dalam pengaturan allo-HCT, defisiensi genetik CD73 meningkatkan penolakan sel leukemia setelah allo-HCT. 51

CD39 adalah ektonukleosida trifosfat diphosphohidrolase-1 yang memetabolisme adenosin trifosfat menjadi adenosin difosfat dan AMP dan ditunjukkan. untuk mempromosikan lingkungan mikro imunosupresif di AML dalam pengaturan nontransplantasi. 46

Enzim-enzim yang terlibat dalam metabolisme ini dapat berperan dalam leukemia dan pelepasan kekebalan limfoma pasca allo-HCT, namun, sejauh ini belum terbukti. [19659174] Mutasi onkogenik baru

Akuisisi mutasi onkogenik baru dan hilangnya gen penekan tumor pasca allo-HCT telah dijelaskan. 52 Penelitian sekuensing telah mengungkapkan bahwa sebagian besar leukemia terdiri dari banyak klon genetik termasuk penemuan. klon dan subklon. Progresi Myelodysplastic Syndrome (MDS) setelah allo-HCT dihubungkan dengan ekspansi dan evolusi subklon leukemia. 52 Peran prognostik untuk mutasi berbeda setelah allo-HCT untuk MDS telah dilaporkan. 53 53 ] Selain itu, untuk AML, perbandingan berpasangan dari perubahan kromosom dan profil mutasi antara sampel leukemia yang dikumpulkan pada saat diagnosis dan pada kekambuhan posttransplantasi mengungkapkan perubahan yang sering pada aset genomik, termasuk penampilan pada kekambuhan mutasi baru pada TET2, WT1, dan RAS. [19659182] 754

Secara hipotetis, peningkatan proliferasi yang disebabkan oleh lebih banyak mutasi driver dapat mendorong keluarnya kekebalan karena sel leukemia lebih banyak daripada sel T leukemia-reaktif dan sel NK. Konsep ini belum terbukti tetapi pengamatan bahwa mutasi baru yang memberikan stimulus proliferatif yang kuat ditemukan dalam kambuh sel-sel leukemia mengarah ke kemungkinan ini.

Kami berspekulasi bahwa 6 area utama pelarian kekebalan yang kami gambarkan dalam Gambar 1 harus dianalisis dalam uji coba prospektif pada kohort pasien AML risiko tinggi yang ditetapkan untuk lebih memahami biologi kambuh.

Strategi terapi yang dipilih terhadap pelarian kekebalan dalam kambuhan AML

Banyak mekanisme berbeda dari penghindaran imun yang dijelaskan dalam paragraf sebelumnya memiliki implikasi translasi langsung dan mendalam: jika sebenarnya sebagian besar pendekatan terapeutik yang diuji sampai saat ini untuk pasien yang kambuh telah menunjukkan hasil yang terbatas atau dapat diabaikan, dapat dibayangkan bahwa mereka mungkin jauh lebih efektif ketika digunakan dalam suatu kelompok pasien tertentu berdasarkan pada alasan tertentu, yang menjamin analisis mendalam tentang penyakit yang kambuh untuk menginformasikan pemilihan pengobatan. [19659187] Contoh dalam hal ini disediakan oleh kambuh dengan hilangnya genom HLA, yang saat ini merupakan konter indikasi yang jelas untuk infus limfosit dari donor asli (yang akan terbukti jauh lebih efektif melawan leukemia sambil mempertahankan potensi mereka untuk menyebabkan GVHD ), 55 juga memberikan kriteria untuk pemilihan donor kedua dalam kasus transplantasi ulang. 5657

Dengan munculnya sejumlah terapi pengobatan baru yang menjanjikan terhadap keganasan hematologis, yang agennya bersinergi dengan efek graft-versus-leukemia allo-HCT dan yang ditentang oleh orang lain juga harus dipertimbangkan secara hati-hati. Sebuah contoh yang luar biasa dari pendekatan untuk menangkal kerjasama proliferasi yang digerakkan oleh onkogen dan pelepasan kekebalan disediakan oleh penghambatan gabungan dari jalur pensinyalan mengemudi dan imunoterapi yang diuji dalam AMT mutan FLT3-ITD yang kambuh setelah allo-HCT. Studi retrospektif pada pasien yang diobati dengan sorafenib untuk FLT3-ITD AML kambuh pasca allo-HCT melaporkan tanggapan yang mengesankan. 58 [1945[1965902] 6161 Meskipun beberapa pasien tampaknya mendapat manfaat dari sorafenib saja, penelitian lain melaporkan kombinasi sorafenib dalam kombinasi dengan donor lymphocyte infusion (DLI) atau azacytidine. 62 Analisis retrospektif dari 409 pasien yang kambuh dengan FLT3-ITD AML setelah semua- HCT menyarankan bahwa pengobatan kambuh dengan sorafenib dan DLI lebih unggul daripada DLI saja. 41

Studi praklinis menunjukkan bahwa sorafenib dapat meningkatkan imunogenisitas sel leukemia melalui induksi produksi IL-15 oleh sel-sel leukemia, sehingga meningkatkan sel-T aktivasi. 41 Efek imunologis juga terlihat ketika midostaurin atau crenolanib digunakan sebagai pengganti sorafenib. FLT3-ITD dikaitkan dengan mengaktifkan induksi faktor transkripsi 4, yang menghambat produksi IL-15. Inhibitor berbasis inhibitor tirosin kinase yang mengaktifkan faktor transkripsi 4 mengembalikan ini dan memungkinkan untuk produksi IL-15. 41

Pendekatan terapi yang bertujuan mengaktifkan respon imun alogenik melibatkan obat imunomodulator seperti lenalidomide atau panobinostat. Studi kasus klinis melaporkan bahwa pengobatan dengan lenalidomide dapat menghilangkan sel-sel leukemia pada AML yang kambuh setelah allo-HCT, namun, GVHD adalah efek samping yang mengancam jiwa yang serius pada pasien yang dilaporkan. 63

Strategi lain untuk mengatasi pasca pelarian kekebalan tubuh allo-HCT adalah blokade pos pemeriksaan imun penghambat pada sel AML. Kelayakan blokade CTLA-4 ditunjukkan dalam studi kasus termasuk keganasan hematologis yang berbeda. 1920 Kemudian, studi multisenter fase 1 / 1b di mana 28 pasien dengan keganasan hematologis berbeda di mana 28 pasien dengan keganasan hematologis berbeda. (termasuk AML dan MDS) yang kambuh setelah allo-HCT didaftarkan menganalisis keamanan dan kemanjuran antibodi ipilimumab anti-CTLA-4. 21 21 Tingkat respons keseluruhan pada pasien ini adalah 32% termasuk 23% selesai remisi (CRs), dan CR terjadi pada 4 pasien dengan AML ekstramular. 21 Responsnya tahan lama karena 4 pasien memiliki respons yang tahan lama selama lebih dari 1 tahun. GVHD dilaporkan pada 14% dan keseluruhan efek samping terkait kekebalan dilaporkan pada 21% pasien. 21 Analisis jaringan menunjukkan bahwa CD8 sitotoksik + Jumlah sel T meningkat pada penanggap. sedangkan Treg menurun.

Selain itu, imunoterapi anti-PD1 diberikan kepada pasien yang kambuh dengan AML setelah allo-HCT; serangkaian kasus kecil melaporkan kemanjuran pada beberapa pasien dengan GVHD terbatas. 64 Penelitian lain yang menggunakan dosis anti-PD-1 yang lebih tinggi dan termasuk keganasan hematologis yang berbeda melaporkan tingkat GVHD akut dan kronis yang parah hingga 55%. 65 Studi lebih lanjut tentang penggunaan ipilimumab atau anti-PD-1 / PD-L1 pada kambuh AML / MDS setelah allo-HCT saat ini sedang berlangsung untuk menentukan nilai pendekatan ini untuk mengatasi pelarian kekebalan pasca allo-HCT. [19659220]66

Cellular therapy in the form of preemptive DLI was reported in retrospective analyses showing efficacy to prevent hematological relapse.55 One prospective study and several retrospective studies reported a response of overt AML/MDS relapse to therapeutic DLI.6769 Several studies suggest that DLIs in the setting of molecular or cytogenetic relapse, that is, preemptive DLI results in a higher response rate than DLI for overt relapse.[19659228]70 Other studies have analyzed the combination of DLI with chemotherapy71 or DLI and hypomethylating agents.72,73 A study on the activity of azacytidine in 181 patients who relapsed after an allograft for AML (n = 116) or MDSs (n = 65) showed that the concurrent administration of DLI did not improve either response rates or overall survival in patients treated with azacytidine.74 Conversely, a phase 1 study was conducted in patients with AML relapse with the following scheme: chemotherapy followed by DLI followed by azacytidine showed clinical benefit in a fraction of patients.75 This approach may help overcome immune escape because inhibition of DNA methylation can activate endogenous retroviral expression and double stranded RNA in cancer cells.76,77 These retroviruses then cause stimulation of Toll-like receptor signaling, which induces a n antiviral interferon response that enhances antitumor immunity.76,77 This concept is supported by in vitro studies reporting that cancer/testis antigens were increasingly expressed in AML cell lines treated with 5-aza-2′-deoxycytidine.78,79 A prospective preemptive phase 2 study showed that treatment with 5-azacytidine in patients with a decrease of the CD34 donor chimerism or an increase of minimal residual disease (MRD) induced an increase of the donor chimerism or a decline of MRD, respectively.80 The efficacy of the combination of azacytidine and DLI for hematological relapse after allo-HCT has been shown in different independent studies including 1 phase 1 study,75 a retrospective analysis of the German Cooperative Transplant Study Group,73 a retrospective single-center analysis,81 and others.72,82 These therapies can induce long-lasting remissions in a fraction of the patients who relapse after allo-HCT. One study reported an overall response rate of 33% including 27% CRs and the overall survival at 2 years was 29%.73 In a retrospective single-center analysis the authors reported that intensive chemotherapy yielded better overall survival and progression-free survival than hypomethylating agents when combined with DLI.83

Acknowledgments

The authors thank Cristina Toffalori for her help in outlining the figure.

This work was supported by a European Research Council (ERC) Consolidator grant (681012 GVHDCure [R.Z.]); the Deutsche Forschungsgemeinschaft (Germany) for SFB1160 (R.Z.), ZE 872/4-1, and TRR167 (B6 [R.Z.]); the Italian Ministry of Health (RF-2011-02351998 and JTC2012 TRANSCAN HLALOSS [L.V.]); the Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro (Start-Up Grant #14162 [L.V.]); and the Deutsche Knochenmarkspenderdatei (DKMS) Mechtild Harf Foundation (DKMS Mechtild Harf research grant 2015 [L.V.]).

Authorship

Contribution: R.Z. and L.V. performed literature research and wrote the manuscript.

Conflict-of-interest disclosure: The authors declare no competing financial interests.

Correspondence: Robert Zeiser, Department of Hematology, Oncology and Stem Cell Transplantation, Freiburg University Medical Center, Hugstetter Str 55, 79106 Freiburg, Germany; e-mail: robert.zeiser{at}uniklinik-freiburg.de; and Luca Vago, Unit of Immunogenetics, Leukemia Genomics and Immunobiology and Hematology and Bone Marrow Transplantation Unit, San Raffaele Scientific Institute, via Olgettina, 60 Milan, Italy; e-mail: vago.luca{at}hsr.it.

Tags: