Jurnal Internasional Mekanisme molekuler kardiotoksisitas yang diinduksi karfilzomib pada tikus dan peran kardioprotektif metformin yang muncul

Download Jurnal Disini

Carfilzomib (Cfz), sebuah proteasome inhibitor yang tidak dapat dilisensikan dan dilisensikan untuk myeloma yang kambuh / refrakter, dikaitkan dengan kardiotoksisitas pada manusia. Kami berusaha untuk menetapkan protokol optimal disfungsi jantung yang diinduksi Cfz, untuk menyelidiki pensinyalan molekul yang mendasari dan, berdasarkan temuan, untuk mengevaluasi potensi kardioprotektif metformin (Met). Tikus secara acak menjadi protokol 1 dan 2 (kontrol dan Cfz masing-masing selama 1 dan 2 hari berturut-turut); protokol 3 dan 4 (kontrol dan dosis alternatif Cfz masing-masing selama 6 dan 14 hari); protokol 5A dan 5B (kontrol dan Cfz, dosis intermiten pada hari 0, 1 [5A] dan 0, 1, 7, dan 8 [5B] selama 13 hari); protokol 6A dan 6B (intervensi farmakologis; kontrol, Cfz, Cfz + Met dan Met masing-masing selama 2 dan 6 hari); dan protokol 7 (bortezomib). Cfz diberikan pada 8 mg / kg (IP) dan Met pada 140 mg / kg (per os). Cfz menghasilkan penurunan aktivitas proteasomal yang signifikan dalam jantung dan sel mononuklear darah perifer di semua protokol kecuali protokol 5A dan 5B. Ekokardiografi menunjukkan bahwa Cfz menyebabkan depresi pemendekan fraksional (FS) yang signifikan pada protokol 2 dan 3, disfungsi garis batas pada protokol 1 dan 4, dan tidak memiliki efek merugikan pada protokol 5A dan 5B. Analisis molekuler mengungkapkan bahwa Cfz menghambat jalur AMPKα / mTORC1 yang berasal dari peningkatan aktivitas PP2A dalam protokol 2, sedangkan Cfz menghambat jalur phosphatidylinositol 3-kinase / Akt / endotel oksida nitrat sintase dalam protokol 3. Koadministrasi Met mencegah cfz yang diinduksi pengurangan FS dan dikembalikan AMPKα fosforilasi dan pensinyalan autophagic. Secara meyakinkan, Cfz menurunkan fungsi ventrikel kiri melalui peningkatan aktivitas PP2A dan penghambatan AMPKα dan target autofagisnya di hilir, sedangkan Met mewakili intervensi baru yang menjanjikan terhadap kardiotoksisitas yang diinduksi Cfz.

Download Jurnal Disini

Tags: