Jurnal Internasional MBD4: penjaga galaksi epigenetik

Download Jurnal Disini

Dalam edisi ini Darah Sanders et al1 membuat pengamatan yang sangat mendalam tentang beban mutasi pada 3 onset awal leukemia yang mengarah pada identifikasi metil binding domain 4 (MBD4) sebagai kandidat gen untuk sindrom predisposisi leukemia myeloid akut (AML) baru.

Hubungan potensial antara deaminasi spontan, defisiensi MBD4dan pengembangan hematopoiesis klonal yang mengarah untuk transformasi AML. Ilustrasi oleh Manuel Buscarlet, Hôpital Maisonneuve-Rosemont, Montréal, Kanada.

CG dinukleotida berfungsi sebagai situs untuk modifikasi sitosin, dimulai dengan penambahan kelompok metil oleh DNA methyltransferase (DNMT) enzim untuk membentuk 5 -methylcytosine (m 5 C). Deaminasi spontan m 5 C menghasilkan thymine yang salah arah, yang jika dibiarkan di dalam DNA, menyebabkan mutasi transisi C> T. C> Transisi yang terjadi oleh mekanisme ini adalah penyebab umum mutasi terkait usia dan kanker, karena terjadi pada tingkat 10 hingga 50 lebih tinggi daripada transisi lainnya. 2 Setidaknya 2 protein bertanggung jawab untuk memperbaiki basis timin tidak berpasangan ini dan melindungi integritas genom kita: DNA timin glikosilat 3 dan MBD4 (lihat gambar). 4 Dalam makalah ini, penulis mengukur tumor mutasi membebani dan menemukan 3 kasus dengan tingkat mutasi 33 kali lipat lebih tinggi daripada di AML sporadik, dengan> 95% adalah C> T transisi yang terjadi dalam sebuah dinukleotida CG, menunjukkan kegagalan untuk mendeteksi m yang terdegradasi 5 Basis C. Yang penting, 2 dari kasus ini terjadi pada saudara perempuan yang mengembangkan AML 4 tahun terpisah, dan untuk mana saudara perempuan kedua adalah donor sel punca kelihatannya sehat untuk yang pertama. Studi pengurutan mendalam mengidentifikasi delesi homozigot germline MBD4 pada 1 pasien dan senyawa heterozigot MBD4 mutasi pada 2 saudara perempuan.

Selain beban mutasi transisi C> T yang tinggi, 3 kasus leukemia juga berbagi mutasi DNMT3A dan IDH1 atau IDH2 mutasi hot spot, kombinasi yang relatif jarang terjadi pada de novo AML. Yang menarik, semua mutasi ini muncul dari mutasi transisi C> T. Analisis sampel sekuensial dalam pengobatan dan remisi menggunakan metode sekuensing sel tunggal menunjukkan bahwa (1) DNMT3A mutasi terjadi pertama dan hadir dalam pengampunan, (2) beberapa DNMT3A klon hidup berdampingan, dan (3) mutasi juga ada pada gen lain yang terkait dengan hematopoiesis klonal dari potensial tak tentu (CHIP), 5 seperti TET2ASXL1dan TP53. Para penulis mampu mereproduksi tanda tangan ini dalam model tikus tidak stabil mbd4.

Predisposisi germline terhadap neoplasma myeloid baru-baru ini telah diakui oleh Organisasi Kesehatan Dunia (WHO). 6 Ini termasuk sindrom kegagalan sumsum tulang klinis (misalnya, anemia Fanconi, anemia Diamond-Blackfan, dll) dan mutasi pada gen tertentu (misalnya, ANKRD26CEBPADDX41ELANEETV6GATA2HAX1MECOM / EVI1RTEL1RUNX1SAMD9SAMD9Ldan SRP72) diulas di Godley dan Shimamura. 7 Apakah MBD4 memiliki semua prasyarat untuk bergabung dengan klub yang terkenal ini? Mungkin belum, mengingat bahwa WHO membutuhkan 2 publikasi independen untuk membentuk sindrom baru. Apa prevalensi mutasi germline MBD4? Ini harus ditentukan dalam populasi normal individu muda. Ini juga akan sangat penting untuk menentukan prevalensinya di AML selama berabad-abad, yang akan memungkinkan penentuan penetrasi mutasi. Namun, mengingat bahwa hanya 9/10 683 (0,8%) dari subjek Kanker Genome Atlas membawa mutasi monoeleleik MBD4kita dapat memperkirakan bahwa mutasi germline homozigot atau mutasi heterozigot ganda akan sangat jarang.

Defisiensi MBD4 tampaknya merekapitulasi, mempercepat, dan memperburuk fenotip CHIP. Gen yang paling sering bermutasi di CHIP adalah DNMT3A dan TET28 yang keduanya terkait dengan peningkatan kapasitas regenerasi sel induk hematopoietik. Risiko relatif transformasi ke kanker hematologi diperkirakan meningkat 2,3 hingga 10 kali lipat. Faktor risiko untuk transformasi telah diidentifikasi dan termasuk gen spesifik, varian frekuensi alel dari mutasi, dan jumlah mutasi yang berbeda. 9 The 3 MBD4- pasien yang kekurangan memiliki tinggi frekuensi yang berbeda DNMT3A mutasi, akuisisi mutasi baru, dan transformasi cepat, menunjukkan bahwa mutasi diperoleh di DNMT3Ayang mendukung ekspansi klonal, merupakan langkah awal dan penting dalam perkembangan AML. [19659030] Berbeda dengan MBD4 inaktivasi germline, CHIP adalah umum dan mungkin bertanggung jawab untuk proporsi yang signifikan terkait usia AML. Apakah mungkin disfungsi yang diperoleh dalam MBD4 atau unsur-unsur lain dari jalur perbaikan eksisi pangkal terjadi dengan penuaan dan merupakan inisiator dari CHIP physiopathology? Ini tentu saja membutuhkan penyelidikan lebih lanjut. Akhirnya, diagnosis AML setelah donasi sel induk hematopoietik untuk transplantasi sel induk hematopoietik saudara menyoroti betapa pentingnya untuk mempertimbangkan sindrom predisposisi germline pada saat donor terkait. 10 Dalam hal ini, pengakuan situasi yang unik, AML didiagnosis pada saudara kandung dengan tanda mutasi yang tidak biasa, telah menyebabkan pengakuan sindrom keganasan myeloid germline keluarga baru, pengamatan yang akan membantu lebih memahami peran tanda epigenetik disregulasi dalam pengembangan leukemia akut. [19659033] © 2018 oleh American Society of Hematology

Download Jurnal Disini

Tags: