Jurnal Internasional Mari geser sebentar, lalu bawa ke dalam

Jurnal Internasional

Mari geser sebentar, lalu bawa ke dalam
Download Jurnal Disini

Dalam edisi ini Darah Pang et al mendefinisikan jalur geser yang menstimulasi integrin di luar-dalam sinyal dan memfasilitasi sifat prokoagulan trombosit, termasuk paparan membran fosfatidilserin, pelepasan mikrovesis, dan pembentukan fibrin intravaskular. 1

Trombosit integrin α IIb β 3 berada dalam keadaan afinitas rendah yang bertransisi ke keadaan afinitas tinggi untuk ligan yang mengikat aktivasi platelet. Transisi ini dimediasi oleh pensinyalan inside-out.Setelah terikat oleh ligan, seperti fibrinogen, jalur luar-dalam dipicu untuk mendukung lebih banyak perubahan trombosit, seperti penyebaran dan retraksi bekuan.Pekerjaan oleh Pang et al menunjukkan luar-dalam pensinyalan difasilitasi oleh gaya geser pada integrin yang dimediasi oleh protein G intraseluler yang pada akhirnya meningkatkan potensi prokoagulan dari platelet PS, phosphatidylserine.

Fungsi trombosit normal sangat tergantung pada penerimaan dan pemrosesan informasi melalui jalur sinyal yang kompleks. Seperti kebanyakan sel, plat Kemampuan elet merespon tergantung pada reseptor dalam membran plasma yang menghubungkan lingkungan eksternal trombosit ke sirkuit platelet internal. Ini adalah dalam lingkungan sitoplasma bahwa sinyal diproses dan mengarah ke perubahan dinamis dalam struktur dan fungsi trombosit. Reseptor membran kunci dalam mendukung peran trombosit di hemostasis dan trombosis adalah reseptor integrin trombosit α IIb β 3. Kejadian awal untuk keterlibatan α IIb β 3 adalah transisi dari reseptor pengikat afinitas rendah, untuk ligan seperti fibrinogen, ke reseptor pengikat afinitas tinggi. Transisi afinitas terjadi dengan aktivasi reseptor platelet lain dan jalur pensinyalan "inside-out" yang mempengaruhi struktur α IIb β 3 melalui interaksi pada ekor sitoplasma integrin (lihat gambar) . Namun, pensinyalan integrin adalah bidirectional sedemikian rupa sehingga setelah pengikatan ligan terjadi, pengelompokan reseptor mengikuti dan pensinyalan “luar-dalam” mengarah ke perubahan yang lebih dramatis dalam perilaku trombosit. 2

Jalur sinyal luar-dalam bersifat dinamis dan kompleks 3 Sebagai contoh, lingkungan ekstraseluler dalam darah, yang diukur dengan aliran dan gaya geser, terus berubah sebagai respons terhadap cedera dan trombus yang berkembang. Selain itu, ada dinamika spatiotemporal dalam platelet karena protein pensinyalan yang tumpang tindih dan bersaing. Mekanisme yang meningkatkan kalsium intraseluler, dengan tidak adanya geser, dapat menimbulkan fenotip platelet prokoagulan. Dengan demikian, tantangan untuk menjelaskan jalur luar yang relevan sangat banyak namun sangat penting untuk memahami patofisiologi trombosit. Namun demikian, ada beberapa generalisasi untuk hasil sinyal luar-dalam, seperti penyebaran platelet dan retraksi bekuan.

Pekerjaan saat ini Pang et al menggunakan analisis in vitro dan in vivo yang elegan untuk mendapatkan wawasan ke dalam sinyal luar yang dipengaruhi oleh ekstraseluler geser pada reseptor integrin (lihat gambar). Secara khusus, hasil mendokumentasikan efek geser pada α IIb β 3 yang mengarah pada peningkatan paparan procoagulant phosphatidylserine pada permukaan trombosit dan pelepasan microvesicles trombosit. Secara mekanis, hasil ini terkait dengan heterotrimeric guanine nucleotide-binding (G protein) subunit Gα 13. Data diperoleh dengan menggunakan beberapa pendekatan yang berbeda, termasuk mutan IIb β 3 subunit, subunit mutan Gα 13penargetan farmakologis Gα 13dalam analisis in vivo pembentukan trombus, dan tes koagulasi in vitro. Dengan demikian, kesimpulan didasarkan pada pengujian yang menyeluruh dan kuat dari jalur yang ditentukan.

Relevansi fungsi geser ke platelet bukanlah konsep baru. Trombosit mengandung reseptor lain yang memiliki karakteristik baik yang merespon terhadap geseran: kompleks glikoprotein Ib-IX. Dalam kasus glikoprotein Ib-IX, geser saja dapat menimbulkan ligan (von Willebrand factor) yang mengikat dan pelepasan mikrovesik. 4 Di mana pekerjaan Pang et al memperluas pemahaman kita adalah demonstrasi bahwa gaya geser saja tidak cukup untuk memperoleh α IIb β 3 -komponen trombosit prokoagulan independen. Stimulasi agonis dan subunit β 3 keduanya diperlukan untuk sepenuhnya melibatkan jalur pensinyalan Gα 13Src, dan Rac-1 bergantung.

Para penulis menyajikan data yang menarik dengan farmakologis penghambatan Gα 13 -tanda sinyal independen dan dampak yang dihasilkan pada fungsi platelet in vivo. Pertama, hasil menetapkan bahwa adalah mungkin untuk memisahkan jalur keluar-dalam yang mengarah ke ligan mengikat dari konsekuensi kemudian dari sinyal luar yang mengarah ke sifat prokoagulan trombosit (lihat gambar). Penghambatan jalur Gα 13 secara signifikan mengurangi deposisi fibrin dalam trombus trombosit yang tumbuh dan efektif mendestabilisasi trombus. Para penulis menyimpulkan bahwa penargetan selektif di luar-dalam sinyal integrin merupakan strategi antitrombotik baru yang memiliki potensi menghambat pertumbuhan thrombus oklusif dengan dampak terbatas pada hemostasis normal, grail suci dalam pengembangan terapi antitrombotik yang lebih baik. 5 [19659020] Dalam mempertimbangkan penghambatan jalur pensinyalan Gα 13perlu diingat bahwa protein G heterotrimerik dan target hilir mereka secara fisiologis relevan jauh melampaui trombosis yang dimediasi trombosit. Memang, protein G secara luas terlibat dalam diferensiasi sel, proliferasi, dan motilitas. 6 Dalam kasus trombosit, dan khususnya Gα 13protein G digunakan untuk memfasilitasi struktur perubahan yang mengarah ke trombosit yang lebih procoagulan. Namun, protein G yang sama diketahui mengandung mutasi yang terkait dengan kanker payudara. 7 Menganalisis dataset besar telah mengidentifikasi menonaktifkan mutasi pada gen yang mengkodekan Gα 13 (GNA13 ) dengan kaitan dengan limfoma Burkitt dan limfoma sel B besar yang menyebar. 89 Dengan demikian, data yang ada menunjukkan bahwa mutasi pada jalur ini berkontribusi pada transformasi seluler dan potensi metastasis, kemungkinan berperilaku sebagai penekan tumor pada beberapa tipe sel. 10 Penghambatan farmakologis dari Gα 13 / Sumbu RhoA sebagai strategi antitrombotik akan memerlukan pertimbangan yang cermat di luar dampak langsung pada trombosis.

Akhirnya, kerja saat ini lebih lanjut menggambarkan aspek spatiotemporal kompleks peran trombosit dalam trombosis. Ke depan, tantangannya adalah untuk mengeksploitasi kompleksitas untuk desain generasi baru antitrombotik dengan efek samping terbatas, seperti pendarahan berlebih. Sementara penargetan spesifik Gα 13 mungkin memiliki konsekuensi yang tidak terduga seperti yang dibahas di atas, tetap mengidentifikasi potensi untuk mempertahankan beberapa perilaku trombosit, seperti pengikatan ligan, sambil mengurangi peran trombosit dalam respon koagulasi intravaskular. Para penulis dipuji untuk kontribusi penting dan berwawasan berdasarkan data eksperimen yang kuat.

Download Jurnal Disini

Incoming search terms:

  • jurnal retraksi bekuan

Tags: