Jurnal Internasional Maestro endotelium melakukan neutrofil

Download Jurnal Disini

Dalam edisi ini Darah Hind dan rekan memanfaatkan sistem mikro khusus untuk menunjukkan bahwa sel-sel endotel berkomunikasi dengan neutrofil melalui interleukin-6 (IL-6) dan granulosit-makrofag colony-stimulating factor (GM-CSF) di hadapan hidup Pseudomonas aeruginosa untuk meningkatkan transmigrasi neutrofil. 1

Orkestrasi transmigrasi neutrofil oleh endotelium. Sel endotel yang diaktifkan oleh patogen ekstraluminal dapat memberikan IL-6 yang mendorong migrasi neutrofil lebih dalam ke jaringan serta GM-CSF yang memperpanjang kelangsungan hidup neutrofil.

Neutrofil adalah garis pertama yang kritis dalam pertahanan terhadap infeksi tetapi juga berkontribusi terhadap peradangan patologis. Masuknya mereka ke dalam jaringan oleh karena itu secara hati-hati diatur oleh jaringan sel, sitokin, kemokin, dan molekul adhesi. 2 Menggelindingkan neutrofil menempel ke permukaan endotel, merangkak ke lokasi yang cocok untuk melewati salah satu atau melalui sel-sel endotel. , dan kemudian melacak pericytes untuk menembus membran basalis endotel. Sekali dalam jaringan, neutrofil berkerumun dalam menanggapi sinyal yang disediakan oleh satu sama lain dan oleh lingkungan mereka sebelum kedaluwarsa secara lokal atau bermigrasi kembali ke pembuluh darah untuk disimpan di paru-paru atau sumsum. Aplikasi in vivo dari 2-foton mikroskopi, manipulasi genetik, dan blokade antibodi telah membantu untuk menerangi proses-proses ini pada tikus. Namun, bagaimana bagian jaringan ini dapat dipelajari secara terpisah dan pada manusia?

Untuk mengatasi tantangan ini, beberapa peneliti menggunakan tes skala mikro. Misalnya, mikrofluida yang dapat disesuaikan dapat digunakan untuk mengukur migrasi neutrofil ke arah chemoattractants dan untuk mengeksplorasi bagaimana neutrofil berkerumun ke sinyal mikroba. 3 Dalam laporan ini, Huttenlocher dan laboratoriumnya tertarik pada peran endotelium dan merancang pendekatan mikro mereka sendiri dalam bentuk pembuluh darah sintetis. Bekerja dengan kelompok bioteknologi Beebe, mereka mengeluarkan matriks ekstraseluler terpolimerisasi di sekitar cetakan silinder yang sempit. Lumen yang dihasilkan dilapisi dengan fibronektin dan kemudian sel endotel manusia berbudaya, dan fluorescently berlabel neutrofil darah perifer manusia diamati oleh video mikroskop ketika mereka bermigrasi ke P aeruginosa dalam matriks ekstraseluler. Dengan cara ini, penulis dapat mempelajari 3 komponen yang terisolasi dari proses ini: neutrofil, endothelium, dan stimulus.

Apa yang mereka temukan menarik. Adanya endotel endotel memungkinkan neutrofil menembus jauh lebih dalam ke matriks ekstraseluler daripada neutrofil, meninggalkan lumen yang tidak dilapisi. Peningkatan ini mencerminkan 2 mekanisme terpisah. Pertama, endotelium yang diturunkan dari GM-CSF memungkinkan neutrofil hidup lebih lama, mencegah apoptosis hingga 24 jam. Kedua, IL-6 endotel mempromosikan migrasi diperpanjang, bahkan tanpa efek independen pada kelangsungan hidup. Kedua mediator diperoleh dari endotelium oleh mikroba penyerang, dalam kasus IL-6 berpotensi bersama dengan neutrofil untuk produksi sitokin maksimum. Sel endotel merespon pemicu lingkungan sehingga meningkatkan pertahanan kekebalan dengan mengoptimalkan respons neutrofil terhadap patogen di dekatnya (lihat gambar, panah oranye).

Peran IL-6 sangat menarik. IL-6 memainkan peran kunci dalam berbagai penyakit inflamasi, dan 2 terapi yang menargetkan jalur IL-6 sudah disetujui: tocilizumab, antibodi monoklonal yang menargetkan reseptor IL-6, dan tofacitinib, inhibitor JAK yang melemahkan sinyal oleh IL-6 serta mediator lainnya. Blokade IL-6 sangat efektif dalam penyakit di mana neutrofil tampaknya memainkan peran penting, termasuk rheumatoid arthritis dan vaskulitis. 45 Penelitian ini meningkatkan kemungkinan bahwa agen-agen ini membatasi peradangan. sebagian dengan menghambat efek IL-6 endotelium yang diturunkan pada neutrofil: berpotensi berkontribusi juga pada infeksi yang kadang-kadang terlihat dengan agen-agen ini 6

Keterlibatan IL-6 juga menarik karena alasan lain. Neutrofil aktif melepaskan resep IL-6 terlarut, memungkinkan IL-6 untuk mengaktifkan sel-sel endotel dan pengamat lain yang tidak memiliki reseptor IL-6 lengkap. 78 Dengan mendorong rekrutmen neutrofil melalui IL-6, sel-sel endotel dapat melibatkan loop amplifikasi yang mengaktifkan diri. Sebagai catatan, IL-6 tidak selalu merupakan promotor neto perekrutan neutrofil. Memang, percobaan awal menganggap IL-6 sebagai sitokin anti-inflamasi karena tikus defisien IL-6 menunjukkan lebih banyak neutrofil pada paru yang terpapar lipopolisakarida daripada tikus tipe liar, meskipun dalam konteks lain kurangnya IL-6 mengurangi akumulasi neutrofil atau tidak memiliki efek yang jelas. 910 Dalam murine dan peritoneum manusia, IL-6 telah terlibat dalam “switch” chemokine yang melemahkan rekrutmen neutrofil mendukung monocytes / macrophages selama fase resolusi 8 Dengan demikian, hasil Hind dan rekan tidak boleh dipahami sebagai membangun peran untuk IL-6 untuk rekrutmen neutrofil dalam semua keadaan.

Kisaran temuan diamati dengan defisiensi IL-6 in vivo menyoroti pentingnya mengingat apa yang sistem Hinds dan kolega model dan apa yang tidak. Sistem pembuluh sintetis menguji interaksi neutrofil manusia, endotelium yang diturunkan manusia, dan patogen manusia asli. Unsur-unsur lain dari lingkungan transmigratori dihilangkan, termasuk monocytes patroli, trombosit, pericytes, membran basal, dan sumber alternatif kemoatraktan, seperti fibroblas, makrofag, dan sel mast perivaskular. Tegangan geser yang dimediasi aliran kurang, dan lumen eksperimental (∼300 µm) jauh lebih besar dari venula postcapillary (∼10-50 µm) di mana neutrofil biasanya keluar. Sistem reduksionis ini menunjukkan apa peran komponen individu, dalam hal ini endotelium, memiliki potensi untuk bermain, tetapi sejauh mana peran-peran ini menentukan in vivo masih harus dibuktikan.

Sebelum penelitian ini, kami tahu bahwa endotel yang diturunkan sinyal berpartisipasi dalam perekrutan neutrofil. Kami tidak tahu apa bagian endotel utama dapat bermain dalam kelangsungan hidup neutrofil dan kemampuan mereka untuk menunjukkan migrasi berkelanjutan melalui jaringan. Temuan ini menempatkan endothelium tepat di pusat orkestra inflamasi, dan dengan demikian mendapat perhatian kita.

Download Jurnal Disini

Tags: