Jurnal Internasional MAA868 mengunci faktor XIa dalam keadaan seperti zymogen

Download Jurnal Disini

Dalam edisi Darah ini Koch et al menunjukkan bahwa MAA868, sebuah novel antibodi monoklon manusiawi yang mengunci faktor aktif XI (FXIa) dalam keadaan mirip zymogen, menghasilkan panjang efek antitrombotik yang bertahan lama tanpa mengganggu hemostasis. 1 Jika temuan praklinis dan fase 1 ini dapat direplikasi dalam uji klinis, MAA868 dan strategi antikoagulan lain yang diarahkan FXI memiliki potensi untuk mengubah praktik dengan menawarkan terapi antikoagulan yang lebih aman untuk menangani beban trombosis.

Trombosis bertanggung jawab atas 1 dari 4 kematian di seluruh dunia. 2 Terapi antikoagulasi adalah andalan untuk pencegahan dan pengobatan trombosis arteri dan vena. Meskipun antikoagulan oral langsung lebih mudah diberikan dan dikaitkan dengan perdarahan intrakranial yang lebih sedikit daripada antagonis vitamin K seperti warfarin, perdarahan tetap menjadi efek samping utama. 3 Oleh karena itu, pengembangan antikoagulan yang lebih aman terus menjadi prioritas.

FXI telah muncul sebagai target yang menarik untuk pengembangan antikoagulan yang lebih aman karena studi dasar dan epidemiologi menunjukkan bahwa ia memodulasi trombosis dengan sedikit gangguan hemostasis. FXI dapat diaktifkan oleh FXIIa atau trombin. Aktivasi FXI yang dimediasi trombin, yang ditingkatkan oleh polifosfat yang dilepaskan dari platelet teraktivasi, menambah aktivasi FXI dan memperkuat generasi trombin. Trombosis dilemahkan jika langkah amplifikasi ini diblokir. Dengan demikian, knockdown FXI dengan oligonukleotida antisense melemahkan trombosis pada berbagai model hewan tanpa meningkatkan perdarahan. 46 Selain itu, pada pasien yang menjalani artroplasti lutut, knockdown FXI mengurangi risiko tromboemboli vena pasca operasi lebih efektif daripada enoxaparin tanpa meningkatkan risiko perdarahan. 7 Namun, oligonukleotida antisense memerlukan waktu 3 hingga 4 minggu untuk menurunkan kadar FXI ke dalam rentang terapi. Oleh karena itu, inhibitor FXI yang bekerja lebih cepat diperlukan.

Koch et al menggambarkan MAA868, antibodi monoklonal yang dimanusiakan oleh manusia yang mengikat domain katalitik FXI dan FXIa dengan afinitas yang serupa (K d dengan nilai 1,3 pM dan 4,7 pM, masing-masing). Analisis struktur kristal x-ray MAA868 dalam kompleks dengan domain katalitik FXIa menunjukkan bahwa antibodi menginduksi perubahan konformasi pada loop di sisi domain katalitik di seberang celah situs aktif. Pergerakan loop ini menutup celah situs aktif dan mengubah FXIa menjadi keadaan seperti zymogen. Akibatnya, setelah terikat dengan FXI, MAA868 memblokir aktivitas FXIa terlepas dari apakah FXI diaktifkan oleh FXIIa atau trombin. Oleh karena itu, MAA868 adalah penghambat kuat FXIa.

Sesuai dengan spesifisitasnya untuk FXI, MAA868 memperpanjang waktu tromboplastin parsial teraktivasi (aPTT), tetapi bukan waktu protrombin, dalam plasma manusia. Efek antitrombotik MAA868 diperiksa dalam model tikus. Karena MAA868 tidak mengikat murine FXI, tikus yang kekurangan FXI direkonstitusi dengan FXI manusia. Ketika MAA868 diberikan secara intravena ke tikus-tikus ini sebelum terjadi cedera arteri karotid yang disebabkan oleh besi klorida, ia memperpanjang aPTT, mengurangi kadar FXI gratis, dan menipiskan trombosis dengan cara yang tergantung pada konsentrasi. Respon dosis antitrombotik curam, dan kemanjuran diperlukan konsentrasi molar MAA868 yang sama atau melebihi FXI. Diperlukan lebih dari 95% pengurangan FXI gratis untuk MAA868 untuk memberikan efek maksimalnya. Pengikatan ganda MAA868 dengan FXI dan FXIa tampaknya memberinya kelebihan antitrombotik dibandingkan DEF, antibodi spesifik FXIa dengan afinitas yang sebanding, karena MAA868 lebih efektif daripada DEF pada setiap konsentrasi yang diuji dalam model ini. Apakah mode tindakan MAA868 yang unik akan diterjemahkan menjadi keunggulan dibandingkan inhibitor spesifik FXIa dalam praktik klinis masih harus dilihat.

Aktivitas antikoagulan MAA868 intravena atau subkutan diperiksa pada monyet cynomolgus. Dengan salah satu rute administrasi, MAA868 memperpanjang aPTT dan mengurangi konsentrasi FXI gratis dalam cara yang tergantung konsentrasi dengan efek yang bertahan hingga 8 minggu. Bahkan dengan dosis mingguan 100 mg / kg selama 13 minggu, tidak ada bukti perdarahan atau toksisitas. Dengan informasi ini, studi dosis tunggal fase 1 dilakukan.

MAA868 diberikan secara subkutan kepada 49 sukarelawan sehat dalam dosis mulai dari 5 hingga 240 mg / kg; tambahan 12 peserta menerima plasebo. 240 mg / kg dosis MAA868 diberikan kepada 16 sukarelawan yang memiliki indeks massa tubuh di atas 35 kg / m 2. MAA868 dapat ditoleransi dengan baik tanpa reaksi hipersensitif dan tidak ada perdarahan terbuka. Meskipun waktu untuk konsentrasi MAA868 maksimum berkisar antara 7 hingga 21 hari, level yang cukup untuk memperpanjang aPTT dua kali lipat atau lebih dicapai dalam 24 jam dengan dosis MAA868 150 atau 240 mg / kg. Waktu paruh eliminasi MAA868 berkisar antara 20 hingga 29 hari dan tidak tergantung pada dosis. Level FXI meningkat sekitar 50% dan 70% dengan dosis MAA868 150 dan 240 mg / kg, masing-masing, kemungkinan karena FXI dibersihkan lebih lambat ketika MAA868 terikat padanya. Secara keseluruhan, MAA868 dapat ditoleransi dengan baik dan menghasilkan pengurangan FXI gratis yang cepat dan berkelanjutan dan perpanjangan aPTT selama 3 hingga 4 minggu.

Di mana MAA868 cocok dengan armamentarium inhibitor FXI? Strategi untuk menargetkan FXI termasuk antisense oligonucleotide yang mengurangi sintesis hati FXI, antibodi monoklonal yang menekan aktivasi FXI dan / atau menghambat aktivitas FXIa, ahli yang mengikat FXI atau FXIa dan menghambat aktivitasnya, dan molekul kecil yang memblokir situs aktif FXIa lihat tabel). 3 Beberapa agen ini sudah menjalani evaluasi dalam studi fase 2. Sebagai contoh, FXI antisense oligonucleotide sedang dipelajari pada pasien hemodialisis dengan penyakit ginjal stadium akhir ( NCT02553889 dan NCT03358030). BAY1213790, antibodi monoklonal yang mengikat dan menghambat FXIa, telah menyelesaikan evaluasi fase 2 pada pasien yang menjalani artroplasti lutut elektif, tetapi hasil penelitian belum diungkapkan ( NCT03276143). Akhirnya, BMS-986177, inhibitor FXIa oral, dibandingkan dengan plasebo untuk pencegahan sekunder pada pasien dengan serangan iskemik transien risiko tinggi atau stroke kecil ( NCT03766581). Studi-studi ini menunjukkan bahwa ada aktivitas yang berkembang di ruang FXI.

Tabel:

Strategi yang diarahkan FXI

Singkatnya, dengan onset yang cepat, potensi administrasi bulanan, dan mekanisme aksi yang unik, MAA868 adalah inhibitor FXI yang menjanjikan. Bagaimana hal itu akan menumpuk terhadap agen lain di kelas ini masih harus ditentukan. Terlepas dari hasilnya, beberapa tahun ke depan akan menggairahkan karena potensi inhibitor FXI terungkap.

Download Jurnal Disini

Tags: