Jurnal Internasional MAA868, antibodi FXI baru dengan mode pengikatan yang unik, menunjukkan efek yang tahan lama pada penanda antikoagulasi pada manusia

Download Jurnal Disini

Ada kebutuhan medis besar yang belum terpenuhi untuk obat antitrombotik yang lebih aman karena semua agen antikoagulan yang disetujui saat ini mengganggu hemostasis, yang mengarah pada peningkatan risiko perdarahan. Bukti genetik dan farmakologis pada manusia dan hewan menunjukkan bahwa pengurangan faktor XI (FXI) berpotensi untuk secara efektif mencegah dan mengobati trombosis dengan risiko perdarahan minimal. Kami menghasilkan antibodi manusia sepenuhnya (MAA868) yang mengikat domain katalitik FXI (zymogen) dan FXI teraktivasi. Studi struktural kami menunjukkan bahwa MAA868 menjebak FXI dan mengaktifkan FXI dalam konformasi seperti zymogen yang tidak aktif, menjelaskan afinitas pengikatannya yang sama tinggi untuk kedua bentuk enzim. Mode pengikatan ini memungkinkan enzim dinetralkan sebelum memasuki proses koagulasi, menunjukkan profil antikoagulan antibodi yang sangat menarik. MAA868 menunjukkan aktivitas antikoagulan yang menguntungkan pada tikus dengan perlindungan tergantung dosis dari oklusi karotis dalam model trombosis yang diinduksi oleh besi klorida. MAA868 juga menyebabkan aktivitas antikoagulan yang kuat dan berkelanjutan pada monyet cynomolgus yang dinilai dengan waktu tromboplastin parsial teraktivasi tanpa ada bukti perdarahan. Berdasarkan temuan praklinis ini, kami melakukan penelitian pertama pada manusia pada subyek sehat dan menunjukkan bahwa dosis subkutan tunggal MAA868 aman dan ditoleransi dengan baik. MAA868 menghasilkan perpanjangan waktu dan tromboplastin parsial teraktivasi tergantung dosis dan waktu yang kuat dan berkelanjutan serta penekanan FXI hingga 4 minggu atau lebih, mendukung penyelidikan klinis lebih lanjut sebagai terapi antikoagulan subkutan berpotensi sekali sebulan.

Download Jurnal Disini

Tags: