Jurnal Internasional Lebih dari satu jalur: pengobatan baru untuk ITP

Download Jurnal Disini

Dalam edisi Darah ini Zhao et al mengeksplorasi peran dosis rendah dari histone deacetylase inhibitor (HDACi) chidamide dalam memulihkan toleransi kekebalan pada pasien dengan trombositopenia imun (ITP) ) 1

Untuk penyelidikan mereka, penulis menggunakan model hewan dan model translasi dengan sampel pasien. Pekerjaan mereka menambah pengetahuan tentang patofisiologi ITP dan mengeksplorasi jalan terapi baru untuk pasien dengan penyakit refrakter yang membutuhkan terapi alternatif. Para penulis mengakui bahwa CD4 + CD25 + Foxp3 + sel T (Treg) regulatori berkurang dalam ITP. Itu, dikombinasikan dengan pengetahuan bahwa penggunaan HDACi dosis rendah mengembalikan populasi sel Treg pada pasien dengan penyakit graft-versus-host dan kondisi autoimun lainnya, membuat mereka berhipotesis bahwa agen ini mungkin berguna sebagai terapi untuk ITP. 23 Studi Zhao et al adalah studi bukti konsep yang menyelidiki pendekatan baru ini untuk mengobati ITP.

Dengan memulai pengobatan pada saat paparan antibodi antiplatelet dalam ITP pasif Model murine, penulis mampu memperbaiki trombositopenia pada 72 dan 120 jam. Dalam model ini, ITP diinduksi pada tikus dengan memberikan antibodi antiplatelet hewan, yang mensimulasikan beberapa, tetapi tidak semua, karakteristik pasien dengan ITP. Oleh karena itu, penulis menggunakan model hewan kedua ITP, di mana tikus yang tidak memiliki antigen trombosit tertentu digunakan sebagai tikus donor untuk menyebabkan respons kekebalan, yang kemudian dapat ditransfer dengan memanen sel limpa dan menanamkan splenosit ini. Model ITP aktif ini lebih akurat mensimulasikan skenario ITP kronis yang parah dan menunjukkan pengembangan trombositopenia yang tahan lama (berlangsung ∼28-35 hari) dengan mortalitas perdarahan terkait. Dengan menggunakan model ini, penulis kembali dapat memperbaiki trombositopenia dengan memberikan chidamide dimulai dengan infus splenocytes. Terapi ini meningkatkan jumlah sel Treg dalam splenocytes dan secara efektif meningkatkan trombositopenia. Bahkan lebih relevan untuk penggunaan klinis, mortalitas dari tingkat perdarahan berkurang pada tikus yang diobati dengan chidamide. Dalam percobaan translasi, penulis menggunakan sel mononuklear darah perifer dari 8 pasien dan 8 kontrol sehat dan membiakkan sel-sel ini dengan chidamide dosis rendah, sehingga menunjukkan bahwa sel dari pasien dengan ITP merespons dengan meningkatkan jumlah sel Treg dalam kultur. [19659007] Para penulis kemudian mengeksplorasi mekanisme tambahan dimana HDACi dapat memperbaiki trombositopenia di ITP. Mereka menunjukkan secara ex vivo bahwa pengobatan chidamide pada makrofag menurunkan fagositosis makrofag trombosit yang dilapisi antibodi, yang mendukung peran HDACi dalam memodulasi aktivitas makrofag dan menyediakan mekanisme tambahan potensial yang dengannya obat ini mungkin efektif dalam ITP. Baru-baru ini, terapi serupa yang bertujuan memodulasi aktivitas monosit dan makrofag terhadap trombosit melalui inhibitor tyrosine kinase (SYK) limpa fostamatinib telah disetujui oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan AS untuk mengobati ITP. 4 Meskipun mereka tidak mengubah produksi antibodi antiplatelet, strategi yang dimaksudkan untuk mengurangi harapan fagositosis bagi pasien dengan penyakit refrakter, banyak di antaranya telah diobati dengan berbagai terapi lain yang memodulasi jumlah trombosit tanpa keberhasilan.

Zhao et al menyoroti peran CTLA4 dalam patogenesis dari ITP. CTLA4 adalah pos pemeriksaan kekebalan yang bertanggung jawab untuk menurunkan respons imun dengan menghalangi interaksi protein B7 dengan CD28, yang pada akhirnya membatasi aktivasi sel-T. Hubungan antara CTLA4 dan ITP baru-baru ini diselidiki dengan mengamati peningkatan ekspresi yang terjadi setelah pengobatan dengan kortikosteroid. 56 Meskipun polimorfisme gen CTLA4 telah terlibat dalam kondisi autoimun, tidak ada koneksi didirikan antara polimorfisme gen CTLA4 dan pengembangan ITP pada anak-anak. 78 Di sini penulis memberikan beberapa bukti translasi untuk peran CTLA4 pada sekelompok kecil pasien dengan ITP ( n = 10); pasien dengan ITP menunjukkan ekspresi CTLA4 yang lebih rendah daripada kontrol, yang terkait dengan asetilasi H3K27 yang berkurang. Setelah pengobatan dengan chidamide dosis rendah, peningkatan ekspresi CTLA4 pada sel T dikaitkan dengan peningkatan asetilasi histon. Studi Zhao et al adalah yang pertama mengusulkan mekanisme penurunan CTLA4 di ITP karena berkaitan dengan asetilasi histon. Penelitian lebih lanjut akan diperlukan untuk menentukan apakah CTLA4 berperan pada semua pasien dengan ITP atau merupakan penanda pada kelompok pasien tertentu dengan risiko penyakit autoimun tambahan, tetapi studi Zhao et al memberikan beberapa data awal yang menarik untuk mengeksplorasi mekanisme kehilangan toleransi.

Pemahaman awal tentang patogenesis ITP termasuk fagositosis makrofag lien dari trombosit yang dilapisi antibodi. Tetapi sampai saat ini, terapi yang menargetkan komponen ITP ini terbatas. HDACi berdampak pada fagositosis makrofag dan mereka juga menunjukkan harapan untuk memulihkan keseimbangan kekebalan dengan meningkatkan sel Treg dan ekspresi CTLA4. Semua perubahan ini semakin mengurangi destruksi trombosit makrofag melalui penurunan regulasi imun. Dengan melakukan intervensi dengan HDACi pada induksi ITP pada model hewan ini, penulis dapat memodulasi jalannya ITP dan memberikan data yang menarik tentang mekanisme penyakit dan terapi baru yang potensial. Karena pemicu spesifik ITP pada penyakit manusia masih belum diketahui, aplikasi langsung HDACi untuk memodulasi jumlah trombosit dalam ITP manusia akan memerlukan penelitian lebih lanjut, terutama mengenai peran HDACi dalam ITP yang sudah mapan.

Terapi lini pertama sering gagal untuk ∼60% hingga 80% pasien dewasa dengan ITP. 9 Pilihan untuk mengelola pasien ini meliputi splenektomi, agonis reseptor trombopoietin, rituximab dan, baru-baru ini, fostamatinib. 4] 10 Tingkat respons terhadap perawatan ini tidak universal, dan setiap terapi memiliki keterbatasannya sendiri. Dalam penelitian mereka, Zhao et al menjelaskan mekanisme di mana beberapa pasien dengan ITP mungkin mengalami penurunan jumlah sel Treg, dan mereka mengeksplorasi potensi jalan terapi baru. Penelitian di masa depan di ITP harus terus membahas mekanisme yang bertanggung jawab untuk penghancuran trombosit dan pengembangan terapi baru. Mungkin ketika kita mendapatkan kesadaran tentang berbagai mekanisme yang bertanggung jawab untuk ITP, kita mungkin dapat menargetkan pengobatan untuk cacat spesifik pasien. Membawa data yang disajikan di sini maju dari bangku ke tempat tidur akan sangat penting untuk menentukan tingkat respons pada pasien, dampak pada kualitas hidup yang berhubungan dengan kesehatan, dan daya tahan respons.

Catatan Kaki

  • Pengungkapan konflik kepentingan : CEN menjabat sebagai konsultan untuk Sanofi-Genzyme. M.P.L. menjabat sebagai konsultan untuk Novartis, Amgen, Shionogi, CSL Behring, dan Octapharma.

Download Jurnal Disini

Tags: