Jurnal Internasional Kualitas hidup terkait kesehatan pada orang dewasa dengan leukemia limfoblastik akut kambuh / refrakter diobati dengan blinatumomab

Jurnal Internasional

Kualitas hidup terkait kesehatan pada orang dewasa dengan leukemia limfoblastik akut kambuh / refrakter diobati dengan blinatumomab
Download Jurnal Disini

Abstrak

Dalam studi TOWER fase 3, blinatumomab secara signifikan meningkatkan kelangsungan hidup secara keseluruhan pada orang dewasa dengan relaps atau refraktori (R / R) kromosom Philadelphia-negatif (Ph -) prekursor sel B leukemia limfoblastik akut (BCP-ALL) relatif terhadap kemoterapi standar perawatan. Tujuan sekunder dari penelitian ini adalah untuk menilai dampak blinatumomab pada kualitas hidup terkait kesehatan (HRQL) yang diukur oleh Organisasi Eropa untuk Penelitian dan Perawatan Kanker (EORTC) Kuesioner Kualitas Hidup (QLQ-C30). Analisis ini termasuk 342 dari 405 pasien secara acak untuk siapa baseline dan ≥1 hasil postbaseline tersedia dalam skala multi-item EORTC atau ukuran item tunggal. Secara umum, pasien yang menerima blinatumomab (n = 247) melaporkan HRQL pasca-perawatan yang lebih baik di semua sub-skala QLQ-C30, berdasarkan perubahan rata-rata deskriptif dari awal, daripada mereka yang menerima kemoterapi (n = 95). Rasio bahaya untuk waktu untuk kerusakan (TTD) dari ≥10 poin dari baseline dalam HRQL atau kematian berkisar 0,42-0,81 mendukung blinatumomab, dengan batas atas dari interval kepercayaan 95% <1,0 di semua ukuran, kecuali insomnia, sosial berfungsi, dan kesulitan keuangan; analisis sensitivitas TTD di HRQL tanpa kejadian kematian konsisten dengan temuan ini. Ketika efek pengobatan dari waktu ke waktu diuji menggunakan model campuran berbasis kemungkinan maksimum terbatas untuk analisis pengukuran berulang, P <.05 dicapai untuk blinatumomab vs kemoterapi untuk semua tindakan subskala kecuali kesulitan keuangan. Manfaat bermakna secara klinis dalam kelangsungan hidup secara keseluruhan dan HRQL mendukung nilai klinis blinatumomab pada pasien dengan R / R Ph - BCP-ALL bila dibandingkan dengan kemoterapi. Percobaan ini terdaftar di www.clinicaltrials.gov sebagai # NCT02013167.

Pengantar

Prognosis buruk untuk pasien dengan leukemia limfoblastik akut (SEMUA) yang kambuh atau refrakter terhadap pengobatan. 1 - 4 Persetujuan blinatumomab (Blincyto) oleh Badan Pengawasan Obat dan Makanan AS (FDA) pada tahun 2014 memberikan perawatan inovatif pilihan untuk pasien dengan kambuh atau refrakter (R / R) Philadelphia kromosom-negatif (Ph -) prekursor sel-B (BCP) -ALL. Blinatumomab adalah imunoterapi bispecific yang diarahkan melawan CD19 dan CD3. Dalam studi fase 3 pasien dengan R / R Ph - BCP-ALL (TOWER), blinatumomab terbukti hampir dua kali lipat median kelangsungan hidup secara keseluruhan dibandingkan dengan kelompok kemoterapi penyelamatan standar-perawatan (7,7 bulan vs 4,0 bulan); tingkat remisi lengkap, kelangsungan hidup bebas peristiwa, durasi remisi, dan kedalaman remisi semuanya ditingkatkan dengan blinatumomab dibandingkan dengan kemoterapi standar. 5

Penelitian TOWER juga mengkonfirmasi profil toksisitas yang dapat diterima untuk blinatumomab. Pada dasarnya semua pasien (99%) mengalami efek samping, dan kebanyakan pasien mengalami efek samping kelas 3 atau lebih tinggi (blinatumomab, 87%; kemoterapi, 92%). Mayoritas efek samping hilang selama periode penilaian. Neutropenia dan infeksi adalah efek samping kelas 3 atau yang paling umum pada kedua kelompok. Neutropenia grade 3 atau lebih tinggi terjadi pada 37,8% pasien dalam kelompok blinatumomab dan pada 57,8% pasien dalam kelompok kemoterapi, sedangkan infeksi kelas 3 atau lebih tinggi terjadi pada 34,1% dan 52,3% pasien. 5 [19659014] Mayoritas peristiwa neurotoksik, peristiwa sindroma pelepasan sitokin, dan infeksi diselesaikan selama periode penilaian.

Untuk melengkapi analisis efikasi dan keamanan ini, dan mengingat sifat intensif pengobatan konvensional dalam R / R SEMUA, pasien- Hasil yang dilaporkan (PRO) juga dinilai untuk menentukan dampak blinatumomab pada kualitas hidup terkait kesehatan (HRQL) dibandingkan dengan kemoterapi salvage. Pertimbangan kualitas hidup (QoL) adalah penentu penting dalam mendefinisikan bagaimana perawatan digunakan dalam praktik klinis karena mereka tidak hanya menyediakan ukuran efektivitas klinis, tetapi juga mengukur nilai perawatan dengan cara yang unik sentris pasien. [19659020] 619 - 8 Data HRQL pada pasien dengan R / R ALL secara mengejutkan terbatas dengan percobaan INO-VATE yang menjadi satu-satunya penelitian fase 3 lainnya pada populasi pasien ini yang melaporkan hasil HRQL. 79 Dalam studi INO-VATE inotuzumab ozogamicin vs standar perawatan kemoterapi (SOC), tingkat remisi lengkap secara signifikan ditingkatkan dengan inotuzumab ozogamicin meskipun kelangsungan hidup secara keseluruhan tidak secara statistik lebih lama 10; PRO umumnya menguntungkan untuk inotuzumab ozogamicin dibandingkan dengan SOC. 9 Tujuan utama dari laporan ini adalah untuk menggambarkan hasil HRQL dari studi TOWER.

Metode

Desain studi

MENARA adalah studi prospektif, multisenter, open-label, acak, terkontrol fase 3 yang dirancang untuk membandingkan blinatumomab dengan SOC pada pasien dengan R / R Ph - BCP-ALL. Pasien diacak 2: 1 untuk menerima blinatumomab atau kemoterapi. Pengacakan distratifikasi berdasarkan usia, terapi penyelamatan sebelumnya, dan transplantasi sel punca hematopoietik alogenik sebelumnya (alloHSCT). Semua pasien diberikan informed consent tertulis. Protokol percobaan disetujui oleh dewan peninjau penelitian atau komite etika independen di setiap pusat percobaan. Detail desain penelitian dijelaskan di tempat lain. 5

Populasi penelitian

Pasien ≥18 tahun dengan Ph - BCP-ALL yang refrakter terhadap terapi induksi primer atau refrakter terhadap terapi penyelamatan, pada relaps pertama yang tidak diobati dengan durasi remisi pertama <12 bulan, pada relaps kedua atau lebih besar yang tidak diobati, atau kambuh setiap saat setelah alloHSCT memenuhi syarat untuk berpartisipasi. Pasien dengan riwayat keganasan selain SEMUA atau dengan SEMUA aktif dalam sistem saraf pusat dikeluarkan. Studi rincian populasi dijelaskan di tempat lain. 5

Protokol perawatan

Blinatumomab diberikan sebagai infus IV kontinyu dalam siklus 6 minggu, yang termasuk 4 minggu dari blinatumomab diikuti dengan interval 2 minggu bebas perawatan. Secara keseluruhan, pengobatan blinatumomab terdiri dari 2 siklus induksi, hingga 3 siklus konsolidasi, dan hingga tambahan 12 bulan terapi pemeliharaan. Pasien disarankan untuk dirawat di rumah sakit selama 9 hari pertama siklus 1 dan 2 hari pertama dari siklus berikutnya. Lama rawat inap di rumah sakit yang sebenarnya tergantung pada penilaian peneliti dan tolerabilitas blinatumomab, meskipun rawat inap untuk setidaknya 2 hari pertama diperlukan dalam siklus 1 dan siklus 2 serta setelah setiap peningkatan dosis. Pada siklus 1, blinatumomab diberi dosis 9 μg per hari selama 7 hari, dan kemudian dosis dinaikkan menjadi 28 µg per hari pada hari ke 8 hingga 29, dan untuk semua siklus berikutnya.

Pasien yang diacak untuk kemoterapi ditugaskan oleh peneliti pilihan untuk menerima 1 dari 4 rejimen kemoterapi: fludarabine, cytarabine dosis tinggi, granulocyte colony-stimulating factor (FLAG) plus atau minus rejimen berbasis anthracycline; rejimen berbasis cytarabine dosis tinggi (HiDAC) dengan cytarabine arabinoside plus atau minus anthracycline plus atau minus obat lain; rejimen methotrexate dosis tinggi dalam kombinasi dengan obat lain; atau rejimen berbasis clofarabine atau clofarabine 5 Durasi kemoterapi diserahkan kepada penyelidik (Gambar 1).

Gambar 1.

TOWER skematik HRQL jadwal penilaian. Sebuah EORTC QLQ-C30 selesai pada hari pertama, hari ke-8 (hanya siklus 1), hari ke-15, hari 29 ± 8 hari dari setiap siklus dan pada kunjungan tindak lanjut keselamatan.

Metode penilaian HRQL

Untuk menilai HRQL, pasien menyelesaikan Penelitian Kualitas Organisasi Eropa untuk Penelitian dan Perawatan Kanker (EORTC) Kuesioner Kualitas Hidup (QLQ-C30) melalui pengambilan data elektronik pada hari 1 (awal), hari 8 (siklus 1 saja), hari ke 15, dan hari ke 29 dari setiap siklus terapi yang diteliti dan pada kunjungan tindak lanjut keselamatan (Gambar 1). Kuesioner yang dikelola sendiri harus diselesaikan sebelum penilaian klinis lainnya dan sebelum menerima setiap obat penelitian. Pasien dapat memiliki pertanyaan yang dibacakan kepada mereka jika mereka buta atau buta huruf, tetapi staf studi tidak dapat menginterpretasikan pertanyaan apa pun untuk pasien.

EORTC QLQ-C30 adalah 30-item kuesioner self-rating yang divalidasi untuk menilai HRQL pasien dengan kanker yang berpartisipasi dalam uji klinis; terdiri dari 15 subskala (5 skala fungsional [physical, role, emotional, cognitive and social]3 skala gejala [fatigue, nausea and vomiting, pain]status kesehatan global / QoL [GHS/QoL]dan 6 item tunggal [dyspnea, insomnia, appetite loss, constipation, diarrhea, and financial difficulties]). 11 Transformasi linear adalah digunakan untuk membakukan skor mentah, sehingga setiap domain diberi skor dari 0 hingga 100. Skor GHS / QoL, fungsi, atau gejala yang lebih tinggi menunjukkan HRQL yang lebih baik, berfungsi lebih baik, atau gejala yang lebih berat, masing-masing.

Analisis statistik

A titik akhir sekunder yang ditentukan sebelumnya untuk relevansi klinis dalam penelitian TOWER adalah waktu untuk ≥10 poin penurunan dari garis dasar di GHS / QoL atau kematian, mana yang lebih dulu. Titik akhir eksplorasi yang telah ditentukan termasuk waktu untuk ≥10-point deterioration dari baseline atau kematian untuk setiap subskala individual yang diukur dalam EORTC QLQ-C30, dan perubahan dari baseline dalam skala / item EORTC QLQ-C30.

Analisis HRQL didasarkan pada perubahan yang dilaporkan dalam setiap skor skala EORTC QLQ-C30 relatif terhadap baseline. Set analisis terdiri dari pasien dengan baseline (hari 1 sebelum inisiasi terapi yang ditentukan protokol) dan ≥1 hasil postbaseline dari setiap EORTC QLQ-C30 multi-item atau ukuran skala item tunggal. Skor diambil menggunakan jumlah tanggapan dari semua pertanyaan terkait dan distandarkan ke kisaran 0 hingga 100. 11 Untuk skala multi-item dengan jawaban untuk setidaknya setengah dari item, tanggapan yang hilang adalah diperhitungkan berdasarkan rata-rata dari barang-barang yang dijawab; jika lebih dari separuh tanggapan hilang, skor diklasifikasikan sebagai hilang.

Rata-rata (standar deviasi [SD]) berubah dari baseline oleh kunjungan dan oleh kelompok perlakuan diringkas untuk masing-masing dari 15 skala EORTC QLQ Evaluasi -C30. Mean (SD) berubah dari baseline oleh kunjungan dan oleh kelompok perlakuan, dan status respon, juga dirangkum.

Untuk setiap skala EORTC QLQ-C30, waktu untuk deteriorasi (TTD) di HRQL atau kematian, mana yang lebih dulu, dibandingkan antara blinatumomab dan kelompok kemoterapi. 12 - 15 Untuk GHS / QoL dan subskala fungsi, respon didefinisikan sebagai perubahan ≥10 poin dari baseline: deteriorasi didefinisikan sebagai penurunan ≥10-point dari baseline; untuk subskala gejala, deteriorasi didefinisikan sebagai peningkatan ≥10 poin dari baseline. 16 Waktu dihitung dari baseline ke deteriorasi atau kematian, mana yang terjadi lebih dulu. Pasien yang tidak memiliki acara disensor pada saat penilaian EORTC QLQ-C30 terakhir mereka. Analisis kedua dilakukan yang mengevaluasi TTD di HRQL, tanpa kejadian kematian, untuk setiap skala EORTC QLQ-C30. TTD dan TTD atau kematian dibandingkan antara blinatumomab dan kelompok kemoterapi menggunakan uji log-rank bertingkat 2, dikelompokkan berdasarkan faktor pengacakan. Selain itu, rasio hazard (HR) dengan interval kepercayaan 95% (CI) diperkirakan dari model regresi Cox stratifikasi. Ringkasan Kaplan-Meier dilakukan oleh kelompok perlakuan. Pengujian Signifikansi dianggap deskriptif. Semua uji statistik 2-sisi dengan P nilai <.05 digunakan untuk mengidentifikasi signifikansi; P nilai tidak disesuaikan untuk multiplisitas. Semua analisis dilakukan dengan menggunakan perangkat lunak statistik SAS versi 9.4 atau lebih tinggi.

Untuk memperkirakan efek pengobatan dari waktu ke waktu, perubahan dari baseline pada setiap skor skala EORTC QLQ-C30 dibandingkan antara kelompok perlakuan yang menggunakan model campuran berbasis kemungkinan maksimum terlarang untuk pengukuran berulang (MMRM) analisis di bawah asumsi hilang secara acak (MAR) di siklus 1, yang memiliki persentase rendah entri yang tidak dapat dijelaskan yang tidak dapat dijelaskan. Karena tidak ada cara untuk memeriksa apakah kekeliruan itu independen dari variabel yang tidak teramati, asumsi MAR tidak divalidasi. 17 Beberapa analisis sensitivitas imputasi untuk asumsi MAR dilakukan melalui paket R "tikus." 18 [19659014] Skor yang hilang dalam setiap skala HRQL selama kunjungan siklus pertama dihitung 10 kali menggunakan model campuran perawatan pasien, waktu, dan skor yang diketahui. Least-squares (LS) berarti perubahan dari baseline dihitung.

Variabel dependen dari model ini adalah perubahan dari skor skala EORTC QLQ-C30 yang diukur pada hari ke 8, 15, dan 29 dari siklus 1. Data dari siklus 1 digunakan karena siklus berikutnya memiliki terlalu sedikit pasien untuk hasil yang bermakna. Perbedaan rata-rata yang disesuaikan dari baseline untuk setiap titik waktu diperkirakan menggunakan sarana LS dari model MMRM. MMRM termasuk efek pengobatan, kunjungan, pengobatan dengan interaksi kunjungan, dan skor awal. Perbedaan pengobatan LS yang digunakan untuk mendeteksi perbedaan yang bermakna secara klinis antara blinatumomab dan kemoterapi adalah 5 poin. 1920

Pelaporan data PRO ini konsisten dengan Rekomendasi CONSORT PRO. 21

Hasil

Populasi pasien

Antara Januari 2014 dan September 2015, 405 pasien dari 101 pusat di 21 negara diacak (271 blinatumomab; 134 kemoterapi). Data HRQL berasal dari 96 dari 101 pusat. Dari 5 pusat tanpa data HRQL (6 pasien), 3 pusat memiliki pasien yang diacak tetapi tidak diobati (3 pasien). Usia rata-rata adalah 37 tahun, 59% adalah laki-laki, dan 84% berkulit putih; 55,8% memiliki terapi penyelamatan sebelumnya dan 34,6% memiliki alloHSCT sebelumnya. Karakteristik dasar seimbang antara 2 kelompok perlakuan. Dari 376 pasien yang menerima ≥1 dosis obat studi, 342 pasien (247 blinatumomab, 95 kemoterapi) memiliki skor awal pretortment EORTC QLQ-C30 dan ≥1 respon postbaseline. Pasien dalam kelompok blinatumomab dan kemoterapi menjawab rata-rata 94,1% dan 93,5% dari langkah-langkah subskala, masing-masing. Nilai tengah pretreatment rata-rata EORTC QLQ-C30 seimbang antara kelompok blinatumomab dan kemoterapi; demografi dasar dan karakteristik yang seimbang antara kelompok dalam populasi QLQ-C30 EORTC dan sebanding dengan populasi intent-to-treat (ITT) (suplemen Tabel 1, tersedia di Darah situs Web). Secara keseluruhan, tingkat penyelesaian kuesioner di antara pasien yang tersedia (yaitu, mereka yang bertahan hidup) tinggi pada siklus 1, terutama mengingat keparahan kondisi mereka, dan sedikit lebih tinggi untuk kelompok blinatumomab. Tingkat penyelesaian siklus 1 berkisar dari 72% hingga 89% untuk kelompok blinatumomab dan 60% hingga 85% untuk kelompok kemoterapi (suplemen Tabel 2). Tingkat penyelesaian untuk subskala lebih tinggi. Sebagai contoh, tingkat penyelesaian untuk GHS / QoL untuk blinatumomab berkisar antara 94% (hari 1, siklus 1) hingga 79% (hari 29, siklus 1); untuk SOC, tingkat penyelesaian berkisar antara 94% (hari 1, siklus 1) hingga 70% (hari 29, siklus 1). Kebanyakan pasien yang menghentikan SOC atau blinatumomab mengikuti siklus 1 melakukannya sebagai akibat dari perkembangan penyakit atau untuk menerima terapi tambahan / alloHSCT (suplemen Tabel 3). Jumlah pasien yang melanjutkan melebihi siklus 1 pada populasi EORTC QLQ-C30 terlalu kecil untuk analisis HRQL yang bermakna.

Khasiat

Seperti diberitakan sebelumnya, ketahanan hidup secara keseluruhan untuk blinatumomab meningkat secara signifikan dibandingkan dengan kemoterapi pada saat analisis sementara. (7,7 vs 4,0 bulan), seperti remisi lengkap dengan pemulihan hematologi penuh (CR), parsial (CRh), atau tidak lengkap (CRi) (44% vs 25%; P <.001) setelah 12 minggu untuk populasi ITT. 5 Penelitian dihentikan secara prematur untuk manfaat dalam kelompok blinatumomab setelah analisis sementara kedua (ketika 75% dari jumlah total kematian telah terjadi) pada rekomendasi dari komite pemantauan data karena nilai P kurang dari ambang batas yang ditentukan P untuk kelangsungan hidup secara keseluruhan. Pada tanggal cutoff data, 68,9% pasien telah menghentikan pengobatan. Alasan paling umum untuk penghentian studi adalah kematian (60,5%).

Dalam analisis EORTC QLQ-C30 yang ditetapkan setelah siklus 1 (6 minggu), CR / CRh / CRi dicapai pada 34% pasien yang diobati dengan blinatumomab (85 247) dan 34% pasien yang diobati dengan kemoterapi (32 dari 95). Pada akhir siklus 1, 36 pasien telah meninggal (8,9% [22/247] blinatumomab; 14,7% [14/95] kemoterapi) di set analisis EORTC QLQ-C30.

Perubahan longitudinal skor EORTC QLQ-C30

kelompok blinatumomab, berarti perubahan dari baseline di GHS / QoL, skala fungsional, dan skala gejala yang minimal di siklus 1 (Angka 2 dan 3). Sebaliknya, dalam kelompok kemoterapi, memburuknya skor EORTC QLQ-C30 tampak nyata, dengan perubahan rata-rata mendekati atau melebihi ambang batas 10-poin untuk penurunan sekitar setengah dari skor skala. Kemerosotan dalam kemoterapi EORTC QLQ-C30 skala skor sangat jelas untuk kemoterapi nonresponders (tambahan Gambar 1 dan 2) vs responden kemoterapi (tambahan Gambar 3 dan 4). Pada titik tertentu selama siklus 1, ≥10 poin berarti penurunan GHS / QoL dan fungsi fisik, peran, kognitif, dan sosial; dan ≥10 poin berarti peningkatan gejala kelelahan, nyeri, mual dan muntah, dyspnea, kehilangan nafsu makan, sembelit, dan diare yang diamati untuk kemoterapi nonresponders sedangkan tidak ada ≥10 poin berarti kerugian dalam skala apa pun diamati untuk nonresponders blinatumomab ( Tambahan Gambar 1 dan 2). Tren yang diamati pada skor EORTC QLQ-C30 untuk kedua kelompok perlakuan pada siklus 1 juga diamati pada siklus 2, meskipun jumlah pasien yang tersisa dalam kelompok kemoterapi kecil (n = 27 untuk siklus 2, hari 1; n = 15 untuk siklus 2, hari 29).

Gambar 2.

Status kesehatan global dan skala fungsional: siklus 1 semua subjek. Analisis EORTC QLQ-C30: n = 247 blinatumomab, n = 95 SOC. D, day.

Gambar 3.

Gejala: siklus 1 semua subjek. Analisis EORTC QLQ-C30: n = 247 blinatumomab, n = 95 SOC.

TTD dalam HRQL atau kematian

Waktu untuk kemunduran yang berarti secara klinis dalam HRQL atau kematian ditunda untuk blinatumomab vs kemoterapi di semua skala EORTC QLQ-C30. TTD yang lebih lama dalam HRQL atau kematian diamati untuk pasien yang diobati dengan blinatumomab vs kemoterapi (HR <1.0; P <.05) untuk semua skala fungsional (kecuali fungsi sosial) dan untuk semua skala gejala (kecuali insomnia dan kesulitan finansial). Plot hutan di Gambar 4A menggambarkan TTD dalam HRQL atau kematian untuk semua skala EORTC QLQ-C30. Secara khusus, untuk GHS / QoL, waktu rata-rata (95% CI) hingga ≥10-point deterioration atau kematian adalah 1,7 (1,1, 3,6) bulan untuk kelompok blinatumomab vs 1,0 (0,5, 1,5) bulan untuk kelompok kemoterapi (HR, 0,66 [0.48, 0.92]; P = .009) (tambahan Gambar 5).

Gambar 4.

Waktu untuk kemunduran yang berarti secara klinis dalam HRQL atau kematian. (A) Waktu untuk kemunduran yang berarti secara klinis dalam HRQL atau analisis kematian. (B) Waktu untuk kemunduran yang berarti secara klinis hanya dalam HRQL. Stratified HR untuk EORTC QLQ-C30 untuk perbedaan perlakuan. b Stratified log-rank test untuk EORTC QLQ-C30 untuk perbedaan perlakuan. EFS, kelangsungan hidup bebas peristiwa.

TTD dalam HRQL tanpa kejadian analisis kematian menunjukkan penundaan serupa dalam deteriorasi untuk kelompok blinatumomab dibandingkan dengan kelompok kemoterapi di semua skala di EORTC QLQ-C30 (Gambar 4B; Gambar tambahan 6) seperti yang dilakukan TTD dalam HRQL atau analisis survival bebas-peristiwa (tambahan Gambar 7).

Perbedaan kelompok perlakuan

Efek perlakuan antar kelompok untuk perubahan dari dasar dalam siklus 1 sebagaimana ditentukan oleh MMRM konsisten dengan analisis deskriptif, dengan P <.05 mendukung blinatumomab untuk semua EORTC QLQ-C30 subskala kecuali kesulitan keuangan, yang tidak ada perbedaannya (Angka 5 dan 6). Kuadrat terkecil berarti perbedaan perlakuan antara blinatumomab dan kemoterapi adalah ≥5 poin di sebagian besar subskala, menunjukkan perbedaan penting secara klinis antara 2 perlakuan. 1920 Hasil yang dikumpulkan dari berbagai sensitivitas imputasi analisis untuk asumsi MAR menunjukkan arah dan besaran yang sama dari sarana LS perubahan dari baseline (tambahan Angka 8 dan 9).

Gambar 5.

Analisis pengukuran berulang: Estimasi rata-rata LS untuk EORTC QLQ-C30 GHS / QoL dan ukuran fungsional.

Gambar 6.

Analisis pengukuran berulang: Estimasi rata-rata LS untuk gejala EORTC QLQ-C30 dan ukuran item individual.