Jurnal Internasional Kompleks enzim BRISC yang menghilangkan lemak membatasi ekspansi sel induk hematopoietik dengan mengatur JAK2 K63-ubiquitination

Download Jurnal Disini

Poin-Poin Utama

  • Kekurangan Kiaa0157 memperluas kumpulan HSC dan meningkatkan potensi rekonstitusi.

  • Kekurangan BRISC meningkatkan JAK2 K63-ubiquitination, meningkatkan hubungannya dengan reseptor TPO di membran sel, dan mempromosikan pensinyalan. [19659004] Visual Abstrak

Abstrak

homeostasis sel induk hematopoietik (HSC) dikendalikan oleh pensinyalan sitokin yang dimediasi reseptor sitokin Janus kinase 2 (JAK2). Kami sebelumnya menemukan bahwa JAK2 segera di mana-mana pada stimulasi sitokin. Apakah ada aktivitas deubiquitinasi JAK2 yang bersaing tidak diketahui. LNK adalah protein adaptor esensial yang menghambat ekspansi HSC melalui peredam pensinyalan JAK2 yang diinduksi TPO. Kami menunjukkan di sini bahwa kompleks enzim lisin-63 (K63) yang terkait LNK, kompleks enzim Brc36 isopeptidase (BRISC), melemahkan ekspansi HSC melalui kontrol pensinyalan JAK2. Kami menunjukkan interaksi langsung antara domain LNK SH2 dan residu tirosin terfosforilasi dalam KIAA0157 (Abraxas2), komponen BRISC yang unik dan menentukan. Kekurangan Kiaa0157 pada tikus menyebabkan perluasan HSC fenotipik dan fungsional. JAK2 dan fosfo-JAK2 endogen dengan cepat K63-di mana-mana pada stimulasi TPO, dan tindakan ini ditambah dalam sel yang terkuras dari komponen inti BRISC KIAA0157, MERIT40, atau BRCC36. Peningkatan ubiquitinasi JAK2 ini setelah BRISC knockdown dikaitkan dengan peningkatan aktivasi JAK2 yang dimediasi TPO dan tingkat protein, dan peningkatan kehadiran reseptor MPL di permukaan sel. Selain itu, penipisan BRISC mempromosikan hubungan proksimal membran antara reseptor MPL dan pJAK2 / JAK2, sehingga meningkatkan JAK2 / MPL teraktivasi pada membran sel. Temuan ini menentukan jalur baru dimana K63-ubiquitination mempromosikan stabilitas dan aktivasi JAK2 dengan cara yang bebas proteasome. Selain itu, mutasi pada BRCC36 ditemukan pada hematopoiesis klonal pada manusia. Penelitian ini dapat menjelaskan pemahaman mekanistik tentang peran potensial BRCC36 dalam HSC manusia.

  • Diserahkan 1 Oktober 2018.
  • Diterima 5 Februari 2019.

Download Jurnal Disini

Tags: