Jurnal Internasional Ketergantungan unik pada Sos1 dalam leukemogenesis yang diinduksi KrasG12D

Download Jurnal Disini

Abstrak

Kami dan orang lain sebelumnya telah menunjukkan bahwa KrasG12D adalah onkogen yang jauh lebih kuat daripada Nars onkogenik dalam hematologi keganasan. Kami mengaitkan aktivitas leukemogenik yang kuat dari Kras G12D setidaknya sebagian kemampuannya yang unik untuk melakukan hyperactivate wild-type (WT) Nras dan Hras. Di sini, kami melaporkan bahwa Sos1, faktor pertukaran nukleotida guanin, diperlukan untuk memediasi proses ini. Sos1 diekspresikan dalam KrasG12D / + sel, tetapi tidak di NrasQ61R / + dan NrasG12D / + sel. Protein Kras G12D membentuk kompleks dengan Sos1 in vivo. Kekurangan Sos1 melemahkan hiperaktivasi WT Nras, Hras, ​​dan sinyal ERK hilir di KrasG12D / + sel. Dengan demikian, Sos1 penghapusan ameliorates oncogenic Kras -disebabkan myeloproliferative neoplasm (MPN) fenotipe dan memperpanjang kelangsungan hidup KrasG12D / + tikus. Sebaliknya, Sos1 dapat dibuang untuk pensinyalan faktor penstimulasian koloni granulosit-makrofag hipaktivasi di Nrassel Q61R / + dan Sos1– / – [19659009] tidak mempengaruhi fenotip MPN pada NrasQ61R / + tikus. Selain itu, kelangsungan hidup KrasG12D / +; Sos1– / – penerima sebanding dengan penerima KrasG12D / + yang diobati dengan kombinasi inhibitor MEK dan JAK. Studi kami menunjukkan bahwa penargetan Sos1-oncogenic Kras interaksi dapat meningkatkan kelangsungan hidup pasien kanker dengan KRAS mutasi.

  • Diserahkan 8 September 2018.
  • Diterima 24 Oktober 2018 .

Download Jurnal Disini

Tags: