Jurnal Internasional Kerentanan genetik terhadap kanker payudara pada penderita limfoma

Download Jurnal Disini

Dalam edisi Darah ini, Opstal-van Winden dan koleganya melaporkan hasil studi asosiasi genom untuk mengidentifikasi varian genetik konstitusional (polimorfisme nukleotida tunggal; SNPs) yang terkait dengan risiko terkena kanker payudara yang dipicu radiasi pada penderita Hodgkin lymphoma. 1 Kanker yang dipicu oleh terapi adalah komplikasi yang berpotensi mematikan dalam pengobatan kanker primer pertama, dan kanker payudara adalah salah satu terapi yang dipicu paling umum. kanker pada survivor jangka panjang limfoma Hodgkin yang diobati dengan radioterapi. Travis et al 2 memperkirakan risiko absolut kumulatif kanker payudara setelah dosis ≥40 Gy pada usia 25 menjadi 11% dan 29% masing-masing pada 20 dan 30 tahun. Data dari registrasi kanker besar menunjukkan risiko relatif kanker payudara ∼6 kali lebih tinggi pada penyintas limfoma Hodgkin dibandingkan dengan populasi umum. 3 Dengan demikian, identifikasi prospektif individu yang berisiko tinggi terkena kanker payudara radiogenik dapat memfasilitasi perbaikan dalam manajemen klinis pasien limfoma Hodgkin, mengurangi risiko kanker berikutnya dan meningkatkan hasil.

Desain studi digunakan untuk mengembangkan PRS untuk kanker payudara radiogenik. Opstal-van Winden dan rekannya menggunakan pendekatan 2-tahap untuk mengidentifikasi SNP yang berinteraksi dengan radioterapi (RT) untuk risiko kanker payudara (BC) (atas) dan kemudian menggunakannya untuk mengembangkan PRS untuk kanker payudara radiogenik pada penderita Hodgkin lymphoma (HL). (bawah). Kriteria inklusi dan pencocokan (kiri) digunakan untuk memaksimalkan kekuatan untuk mengidentifikasi varian genetik yang terkait dengan risiko kanker payudara radiogenik. SNP (rs10505506) yang dilokalkan ke PVT1 secara signifikan berhubungan dengan risiko kanker payudara radiogenik pada penyintas limfoma Hodgkin (kotak merah). RNA non-coding yang panjang PVT1 secara negatif mengatur aktivitas transkripsional onkogenik yang digerakkan MYC dengan menghambat degradasi protein. Promotor PVT1 juga secara negatif mengatur transkripsi MYC secara langsung (hijau). Ekspresi MYC mendorong transkripsi gen target hilir melalui pengikatan elemen-elemen E-box di promotor, mempromosikan proliferasi sel tumor dan kelangsungan hidup. c-MYC dan PVT1 dikamplifikasi dalam sel payudara primer yang terpapar radiasi pengion (bilah ungu menunjukkan perkiraan lokasi amplikon yang diidentifikasi oleh Wade dan rekannya 6). Alel risiko untuk kanker radiogenik pada korban limfoma Hodgkin diidentifikasi pada gen PRDM1. 5 PRDM1 adalah regulator negatif transkripsi c-MYCtetapi ] Peningkatan regulasi PRDM1 sebagai respons terhadap radiasi pengion dilemahkan dalam sel-sel yang membawa varian risiko, yang mengarah ke peningkatan c-MYC ekspresi dan akuisisi fenotip pro-proliferasi. Pekerjaan tambahan diperlukan untuk menentukan fungsionalitas varian rs10505506, meskipun masuk akal ini juga beroperasi melalui jalur MYC. Perkiraan lokasi amplikon, gen, dan SNP didasarkan pada GRCh37.

“data-icon-position =” “data-hide-link-title =” 0 “>  Gambar1 ]

Desain penelitian digunakan untuk mengembangkan PRS untuk kanker payudara radiogenik.Opstal-van Winden dan rekannya menggunakan pendekatan 2 tahap untuk mengidentifikasi SNP yang berinteraksi dengan radioterapi ( RT) untuk risiko kanker payudara (BC) (atas) dan kemudian menggunakannya untuk mengembangkan PRS untuk kanker payudara radiogenik pada penderita Hodgkin lymphoma (HL) (bawah). Kriteria inklusi dan pencocokan (kiri) digunakan untuk memaksimalkan kekuatan untuk mengidentifikasi varian genetik yang terkait dengan risiko kanker payudara radiogenik .S SNP (rs10505506) yang dilokalkan ke PVT1 secara signifikan terkait dengan risiko kanker payudara radiogenik pada penderita Hodgkin yang selamat dari limfoma (dalam kotak merah). PVT1 lama noncoding RNA secara negatif mengatur aktivitas transkripsional onkogenik yang digerakkan oleh MYC oleh menghambat degradasi protein. Promotor PVT1 juga secara negatif mengatur transkripsi MYC secara langsung (hijau). Ekspresi MYC mendorong transkripsi gen target hilir melalui pengikatan elemen-elemen E-box di promotor, mempromosikan proliferasi sel tumor dan kelangsungan hidup. c-MYC dan PVT1 dikamplifikasi dalam sel payudara primer yang terpapar radiasi pengion (bilah ungu menunjukkan perkiraan lokasi amplikon yang diidentifikasi oleh Wade dan rekannya 6). Alel risiko untuk kanker radiogenik pada korban limfoma Hodgkin diidentifikasi pada gen PRDM1. 5 PRDM1 adalah regulator negatif transkripsi c-MYCtetapi ] Peningkatan regulasi PRDM1 sebagai respons terhadap radiasi pengion dilemahkan dalam sel-sel yang membawa varian risiko, yang mengarah ke peningkatan c-MYC ekspresi dan akuisisi fenotip pro-proliferasi. Pekerjaan tambahan diperlukan untuk menentukan fungsionalitas varian rs10505506, meskipun masuk akal ini juga beroperasi melalui jalur MYC. Perkiraan lokasi amplikon, gen, dan SNP didasarkan pada GRCh37.

Banyaknya faktor yang berhubungan dengan pasien dan paparan memodifikasi risiko kanker payudara radiogenik, termasuk usia saat terpapar, dosis radiasi kumulatif, ukuran bidang radiasi, radiasi lokasi lapangan (mediastinal atau mantel), dan menopause dini. 4 Bukti juga menunjukkan peran genetika konstitusional sebagai penentu risiko individu, 5 dengan model yang berlaku menunjukkan bahwa kontribusi genetik untuk risiko kanker payudara radiogenik adalah poligenik dan ditentukan oleh coinheritance dari beberapa varian genetik penetrasi rendah dalam banyak gen.

Berdasarkan premis ini, Opstal-van Winden dan rekan menggunakan pendekatan 2 fase yang inovatif untuk mengidentifikasi varian genetik yang terkait dengan risiko. kanker payudara radiogenik khususnya pada penderita limfoma Hodgkin. Pendekatan mereka dirancang untuk pertama-tama mengidentifikasi varian yang berinteraksi dengan radiasi untuk risiko kanker payudara dan kemudian menggunakannya untuk menghasilkan skor risiko poligenik (PRS) untuk kanker payudara pada korban limfoma Hodgkin sementara secara bersamaan menghilangkan varian yang terkait dengan risiko limfoma Hodgkin (lihat gambar). Kriteria inklusi yang didefinisikan dengan cermat digunakan untuk memaksimalkan frekuensi kemungkinan kasus radiogenik sementara secara bersamaan meminimalkan frekuensi kasus kanker payudara primer kedua “sporadik” tanpa etiologi radiasi. Secara khusus, penulis membatasi penelitian mereka pada kasus-kasus yang terpapar radiasi pada usia muda dan dengan latensi setidaknya 8 tahun antara limfoma dan kanker payudara berikutnya (lihat gambar). Selain itu, penggunaan pencocokan kasus-kontrol yang ketat dirancang untuk meminimalkan kontribusi faktor risiko yang ditetapkan (seperti usia saat terpapar) sementara secara bersamaan memaksimalkan kekuatan untuk membedakan varian genetik yang terkait dengan risiko kanker payudara radiogenik. Pendekatan ini digunakan untuk menghasilkan PRS berdasarkan 9 SNP yang menunjukkan interaksi yang signifikan secara statistik dengan radioterapi untuk risiko kanker payudara. Secara kritis, PRS mempertahankan kekuatan prediksi terlepas dari paparan terapi gonadotoxic, meskipun hal ini tidak termasuk dalam kriteria yang sesuai. Paparan radiasi ke ovarium atau kemoterapi alkilasi sistemik dapat merusak fungsi ovarium, dapat mengurangi produksi estrogen, dan dikaitkan dengan pengurangan risiko kanker payudara radiogenik yang signifikan pada penderita limfoma Hodgkin. 4 Demikian juga, PRS tetap memiliki daya prediksi terlepas dari usia pada paparan radiasi, menunjukkan penerapan untuk semua korban limfoma Hodgkin. Penelitian oleh Opstal-van Winden dan rekannya berfokus pada SNP “umum” dengan frekuensi alel minor> 1% pada populasi umum. Sangat mungkin bahwa SNP yang lebih jarang juga berkontribusi terhadap risiko individu kanker payudara radiogenik, tetapi identifikasi akan memerlukan studi besar yang secara langsung genotipe varian ini (misalnya menggunakan pengurutan generasi berikutnya) atau yang menggunakan metode yang akurat untuk menentukan varian frekuensi rendah yang tidak dikenali. . Studi besar dengan kekuatan statistik yang ditingkatkan juga akan diperlukan untuk membedakan interaksi gen-gen dan untuk mengatasi ambang statistik ketat yang terkait dengan beberapa pengujian dalam studi genome.

Selain memprediksi risiko individu, identifikasi varian kerentanan menginformasikan pada mekanisme molekuler yang mendorong perkembangan kanker radiogenik. Dalam hal ini, perlu dicatat bahwa yang paling signifikan secara statistik dari 9 SNP yang diidentifikasi oleh Opstal-van Winden dan rekannya melokalisasi ke PVT1 panjang gen RNA nonkode pada kromosom 8q24 (rs10505506), berdekatan dengan ] c-MYC proto-onkogen (lihat gambar). Peningkatan jumlah salinan somatik tingkat tinggi dari lokus ini, menangkap c-MYC dan PVT1secara signifikan lebih umum pada kanker payudara radiogenik dibandingkan dengan penyakit tanpa etiologi radiasi. 67 Lebih lanjut, amplifikasi tingkat tinggi fokus dari lokus ini dilaporkan dalam sel epitel payudara primer dan garis sel payudara yang tidak diformalkan yang diabadikan setelah paparan radiasi pengion, 6 menyarankan c-MYC / PVT1 amplifikasi menjadi peristiwa somatik awal dalam transformasi payudara yang digerakkan oleh radiasi. c-MYC dan PVT1 hampir selalu diamplifikasi bersama dalam tumor manusia, dan PVT1 lama, RNA tanpa kode baru-baru ini diidentifikasi sebagai kunci reguler onkogenik yang digerakkan oleh MYC. aktivitas transkripsi dengan menambah stabilitas protein 8 (lihat gambar). Ada juga bukti bahwa promotor PVT1 secara langsung mengatur transkripsi MYCtidak tergantung pada ekspresi RNA nonkode yang lama. 9 9 KO PVT1 mengurangi MYC kadar protein dan melemahkan potensi sel tumorigenik. 8 Data lain juga menunjukkan peran MYC yang tidak teratur dalam transformasi payudara yang dipicu radiasi. Secara khusus, Best et al 5 mengidentifikasi SNP pada gen PRDM1 yang terkait dengan risiko kanker radiogenik (terutama kanker payudara) pada anak-anak yang selamat dari limfoma Hodgkin. PRDM1 adalah regulator negatif transkripsi c-MYCtetapi upregulasi PRDM1 sebagai respons terhadap radiasi pengion dilemahkan dalam sel yang membawa varian risiko, yang menyebabkan peningkatan c-MYC ekspresi dan akuisisi fenotip pro-proliferatif. 5 Secara kolektif, studi-studi ini memberikan bukti kuat bahwa MYC yang tidak diregulasi adalah ciri umum kanker payudara radiogenik selama tahap awal transformasi. Dengan demikian, masuk akal bahwa SNP PVT1 yang diidentifikasi oleh Opstal-van Winden dkk juga beroperasi melalui MYC untuk memengaruhi risiko kanker payudara radiogenik, walaupun pekerjaan tambahan diperlukan untuk menentukan fungsionalitas varian rs10505506. [19659041] Menunggu validasi independen, data yang disajikan oleh Opstal-van Winden dan lainnya 5 dapat membantu pengembangan strategi yang disesuaikan risiko untuk manajemen klinis pasien limfoma Hodgkin, termasuk perawatan alternatif dan pengawasan pasca terapi untuk terapi. kanker payudara yang diinduksi. Pendekatan semacam itu bisa terbukti penting pada pasien limfoma Hodgkin anak dan dewasa muda di mana risiko kanker payudara radiogenik sangat tinggi dan terkait dengan kematian dini.

Download Jurnal Disini

Tags: