Jurnal Internasional KASUS sendi: penuaan kekebalan pada tingkat sel induk

Jurnal Internasional

KASUS sendi: penuaan kekebalan pada tingkat sel induk
Download Jurnal Disini

Dalam edisi ini Darah Leins et al menggunakan transplantasi sel induk hematopoietik (HSC) dari tikus muda atau tua ke host muda Rag1 - / - untuk menunjukkan bahwa rekontruksi sel T dan sel B dan perolehan fungsi kekebalan bergantung pada pemblokiran ekspresi yang lebih tinggi terkait usia dari kontrol pembelahan sel 42 (Cdc42) dalam HSC dari hewan lama yang dipindahkan ke host muda. Mereka mencapai ini dengan memperlakukan HSC lama dengan farmakologi Cdc42 inhibitor CASIN [2-((6-phenyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-1-yl)amino)ethanol]atau dikenal sebagai senyawa terkait-Pirl1 2. 1

Ditunjukkan adalah jalur hematopoietik disregulasi hipotetis pada sumsum tulang tua Pada tikus muda, fragmen osteopontin-D yang cukup (OPN-D) dihasilkan oleh pembelahan thrombin OPN dari sel stroma BM untuk mempertahankan sinyal tonik Wnt5a sehingga kadar Cdc42 tidak meningkat. Pada hewan tua, bagaimanapun, lebih rendah. ketersediaan OPN-D memungkinkan ekspresi Wnt5a yang lebih tinggi, yang menstimulasi ekspresi Cdc42, yang dapat secara farmakologis diblokir oleh CASIN, menghasilkan normalisasi perubahan epigenetik pada HSC, jika tidak dikaitkan dengan kemunduran output sel kekebalan dengan lebih sedikit sel B dan sel-T progenitor, lebih banyak sel myeloid, dan respon vaksin yang buruk Hasil akhirnya adalah bahwa HSC lama yang diperlakukan dengan CASIN ditransfer ke lingkungan yang muda menyusun kembali sistem kekebalan dengan distribusi sel B, sel T, dan sel myeloid yang mirip dengan itu. diamati setelah transfer HSC muda yang mampu merespon tantangan antigen de novo dalam bentuk vaksin DNA. Ilustrasi profesional oleh Patrick Lane, ScEYEnce Studios.

Leins dkk membandingkan atribut fenotipik dan fungsional sel T dan B pada hewan yang direkonstitusi dengan HSC lama yang diobati dengan CASIN dengan tikus kontrol muda atau lama yang tidak dimanipulasi dan menyimpulkan bahwa usia yang diamati -Asosiasi respon imun dilemahkan disebabkan oleh perubahan intrinsik dalam HSC. Dengan demikian, rekonstitusi host Rag1 - / - dengan hasil HSC lama yang diperlakukan dengan CASIN dalam normalisasi proporsi sel T, B, dan myeloid sejauh yang terlihat pada inang yang dibentuk kembali dengan HSC muda, sedangkan rekonstitusi dengan HSCs tua yang tidak diobati menghasilkan fenotipe yang mirip dengan tikus kontrol lama yang tidak dimanipulasi. Yang paling penting, fungsionalitas in vivo dari sistem kekebalan yang dibentuk kembali ditunjukkan oleh temuan bahwa hewan lama kurang berespon terhadap vaksin virus hepatitis B berbasis DNA daripada kontrol muda, yang juga terlihat pada anak muda Rag1 - / - host yang menerima HSC dari hewan lama. Namun demikian, ketika HSC dari hewan lama didahului dengan CASIN sebelum transplantasi, hewan yang dilarutkan merespon vaksin hampir sama seperti tikus kontrol muda. Hasil ini benar-benar menunjukkan bahwa (di hadapan timus utuh di lingkungan tuan rumah muda) HSC ditransfer dari hewan tua secara fungsional kurang kompeten karena adanya peningkatan kadar Cdc42. Tentu saja, dalam penuaan kehidupan nyata, HSC, thymus, dan lingkungan sistemik akan berbeda pada individu yang lebih tua, sehingga kontribusi relatif dari fenomena ini terhadap penuaan fisiologis tidak dapat ditentukan saat ini. Namun, menarik bahwa penulis mengamati bahwa kecondongan terkait usia dari distribusi sel-sel kekebalan tubuh, ditandai sebagai lebih sedikit sel B, lebih banyak sel-sel myeloid, lebih sedikit sel-sel T naif, lebih banyak sel-sel memori tahap akhir, dan lebih banyak sel T regulator, diamati pada hewan muda ini dibentuk kembali dengan HSC lama (tanpa perlakuan), tetapi dibalik dengan pengobatan CASIN sebelum dipindahkan. Hasil ini menunjukkan bahwa keseimbangan sel kekebalan pada individu yang lebih tua, yang umumnya diyakini sebagai hasil dari paparan seumur hidup terhadap patogen atau rangsangan ekstrinsik lainnya, sebenarnya setidaknya sebagian karena efek sel induk intrinsik.

Banyak pertanyaan penting dibangkitkan oleh studi Leins et al. Pertama, apa mekanisme yang bertanggung jawab untuk tingkat yang lebih tinggi dari Cdc42 di HSC lama dan mengapa ini memiliki efek negatif? Dalam karya sebelumnya, para penulis menunjukkan bahwa peningkatan ekspresi Wnt5a pada HSC lama memiliki efek yang sama pada polarisasi sel dan miring myeloid, dan ini dimediasi oleh Cdc42. 2 Kegiatan hilir Cdc42 termasuk efek regulasi pada tubulin dan aktin organisasi yang berpotensi dimediasi melalui modulasi H4 asetilasi Histon dan mempengaruhi kontak sel dan adhesi sel, yang terakhir menunjukkan bahwa interaksi dengan ceruk tulang belakang (BM) mungkin sangat penting. 3 Dengan demikian, jalur sinyal sel purba aktif dalam banyak sel dan jenis jaringan terlibat dalam penuaan HSC. Meskipun penulis menyebut ini sebagai intrinsik, pertanyaan berikutnya adalah apa yang menyebabkan peningkatan aktivitas Wnt5a-Cdc42 di HSC lama. Di sini, para penulis telah membuat kontribusi penting dengan menunjukkan bahwa tingkat osteopontin (OPN) lebih rendah di BM tikus tua, di sel-sel stroma, bukan HSC. Mereka lebih lanjut menentukan bahwa fragmen OPN (OPN-D) yang dibelah oleh trombin berikatan dengan integrin α9β1 pada permukaan HSC, menghasilkan downregulation dari Wnt5a. 4 Dalam ketiadaan OPN yang cukup, jalur ini berpotensi dikompromikan, menghasilkan ekspresi Wnt5a yang lebih besar (lihat gambar). Hal ini menimbulkan pertanyaan mengapa ada lebih sedikit ekspresi OPN pada stroma BM individu yang lebih tua, sebuah pertanyaan yang belum dijawab.

Apa yang mungkin menjadi relevansi translasi dari hasil ini? Sangat menarik bahwa dalam studi awal oleh Kerber et al, 5 yang meneliti profil ekspresi gen untuk hubungan mereka dengan penuaan dan kematian pada keluarga manusia selama 3 generasi, hubungan terkuat dengan hasil negatif ditemukan untuk Cdc42. Studi keluarga semacam itu jarang tetapi kuat, menempatkan Cdc42 dengan kuat dalam sorotan sebagai pengatur utama penuaan manusia. Mekanisme akuntansi untuk efek ini tidak dieksplorasi dalam studi Kerber et al, tetapi Leins dkk baru-baru ini mempublikasikan data yang menunjukkan bahwa kadar protein Cdc42 yang diukur dalam darah perifer dari 196 donor sesuai dengan usia kronologis peserta (sebagaimana ditetapkan oleh profilisasi metilasi) dan sangat positif terkait dengan penyakit kardiovaskular. 6 Mengingat indikasi pentingnya Cdc42 dalam penuaan manusia dan penyakit, itu adalah a priori kemungkinan bahwa data dari model tikus disajikan oleh Leins dkk dan pekerjaan mereka sebelumnya. akan menjadi relevansi translasi utama. Oleh karena itu, tampaknya kadar Cdc42 dapat menjadi indikator berharga penuaan manusia yang sehat. Setelah benar-benar menutup persendian, waktunya mungkin tepat untuk menerjemahkan pengetahuan ini ke dalam tindakan dengan menggunakan pendekatan farmakologis atau dengan mengintervensi jalur OPN.

Download Jurnal Disini

Tags: