Jurnal Internasional Integrasi sel asal ke dalam CNS International Prognostic Index klinis meningkatkan prediksi kekambuhan SSP pada DLBCL

Download Jurnal Disini

Poin-Poin Utama

  • Skor CNS-IPI yang tinggi dan subtipe COO / tidak terklasifikasi adalah faktor risiko independen untuk kekambuhan SSP pada DLBCL.

  • Menggabungkan skor SSP-IPI dan COO meningkatkan identifikasi pasien DLBCL dengan risiko kekambuhan SSP yang berbeda.

Abstrak

Relaps sistem saraf pusat (CNS) membawa prognosis buruk pada limfoma sel B besar yang menyebar (DLBCL). Mengintegrasikan biomarker ke dalam model risiko CNS-International Prognostic Index (CNS-IPI) dapat meningkatkan identifikasi pasien dengan risiko tinggi untuk mengembangkan penyakit SSP sekunder. Relaps CNS dianalisis pada 1418 pasien DLBCL yang diobati dengan obinutuzumab atau rituximab plus siklofosfamid, doxorubicin, vincristine, kemoterapi prednison dalam studi GOYA fase 3. Sel asal (COO) dinilai menggunakan profil ekspresi gen. Ekspresi protein BCL2 dan MYC dianalisis dengan imunohistokimia. Dampak status dual-ekspresi CNS-IPI, COO, dan BCL2 / MYC pada kekambuhan CNS dinilai menggunakan model regresi Cox multivariat (data tersedia masing-masing dalam n = 1418, n = 933, dan n = 688). Skor CNS-IPI yang tinggi (rasio bahaya [HR]4.0; interval kepercayaan 95% [CI]1.3-12.3; P = .02) dan mengaktifkan sel-B ‒ seperti (ABC) (HR, 5.2; 95% CI, 2.1-12.9; P = .0004) atau subtipe COO yang tidak terklasifikasi (HR, 4.2; 95% CI, 1.5-11.7; P = .006) adalah terkait secara independen dengan kekambuhan SSP. Status ekspresi ganda BCL2 / MYC tidak memengaruhi risiko kambuh SSP. Tiga subkelompok risiko diidentifikasi berdasarkan adanya skor CNS-IPI yang tinggi dan / atau ABC / COO yang tidak diklasifikasi (model CNS-IPI-C): risiko rendah (tanpa faktor risiko, n = 450 [48.2%]), risiko menengah (1 faktor, n = 408 [43.7%]), dan risiko tinggi (kedua faktor, n = 75 [8.0%]). Tingkat kekambuhan SSP dua tahun adalah 0,5%, 4,4%, dan 15,2% pada masing-masing subkelompok risiko. Menggabungkan CNS-IPI dan ABC / COO tinggi yang tidak diklasifikasikan meningkatkan prediksi kekambuhan SSP dan mengidentifikasi subkelompok pasien yang berisiko tinggi mengalami kekambuhan SSP. Penelitian ini terdaftar di www.clinicaltrials.gov sebagai # NCT01287741.

Pendahuluan

Pendahuluan Sistem saraf pusat (CNS) kambuh jarang terjadi, biasanya berakibat fatal, peristiwa di difusi limfoma sel-B besar (DLBCL); median overall survival (OS) setelah kemunculannya adalah 3,5 hingga 7 bulan. 12 Penambahan rituximab (R) menjadi siklofosfamid, doxorubicin, vincristine, dan prednison (CHOP) meningkat secara signifikan hasil pada pasien DLBCL 34; Namun, dampaknya pada kejadian penyakit SSP sekunder masih belum jelas, dengan beberapa penelitian menunjukkan penurunan risiko kekambuhan SSP pada pasien DLBCL yang diobati dengan R-CHOP vs CHOP 56 dan lainnya menunjukkan tingkat kekambuhan SSP yang serupa. 7

Identifikasi yang dapat diandalkan dari pasien yang berisiko lebih tinggi terkena penyakit SSP sekunder diperlukan. Beberapa model prognostik klinis telah diusulkan. 128 Model Indeks Prognostik Internasional CNS (CNS-IPI) adalah model yang paling baru dikembangkan 1 dan dibangun menggunakan set data besar pasien dengan limfoma sel B agresif (80% DLBCL), yang terdaftar dalam studi dari Kelompok Studi Limfoma Non-Hodgkin Kelas Tinggi Jerman dan MabThera International Trial, dan itu adalah berhasil divalidasi dalam kohort DLBCL berbasis populasi. 910 Model ini memasukkan faktor risiko Indeks Prognostik Internasional (IPI) plus keterlibatan ginjal dan / atau kelenjar adrenal. Penerapan biomarker ke dalam model CNS-IPI dapat meningkatkan identifikasi pasien dengan risiko tinggi untuk kekambuhan SSP. 9

[1945909] DLBCL merupakan penyakit yang secara biologis heterogen dengan pusat sel mirip-sel germinal seperti sel B ( GCB) dan subtipe mirip-sel-B (ABC) teraktivasi, masing-masing timbul dari rekan-rekan yang berbeda limfoid nonmaligna. 11 Subtipe sel asal (COO) DLBCL mengandung kelainan genetik spesifik 12 14; misalnya, GCB DLBCL ditandai dengan translokasi gen BCL2 yang sering dilakukan dan hilangnya PTENsedangkan ABC DLBCL ditandai dengan hilangnya dua-gen secara paralel CDKN2A gen, yang mengkode protein yang terlibat dalam pengaturan siklus sel (p16INK4A) dan p53 (ARF) dan reseptor sel B yang aktif secara kronik dan pensinyalan NF-κB. 1215 18 Dampak subtipe COO pada prognosis telah dikonfirmasi dalam beberapa penelitian, dengan subtipe ABC memprediksi hasil yang lebih buruk. 19] 20 ABC DLBCL juga terbukti menjadi subtipe COO paling umum pada limfoma SSP primer. 21 Data terbatas pada hubungan subtipe COO dengan risiko penyakit CNS sekunder pada DLBCL, dengan hanya 1 studi retrospektif yang diterbitkan hingga saat ini. Savage et al menunjukkan bahwa ABC (atau non-GCB) DLBCL dikaitkan dengan risiko kekambuhan SSP yang lebih tinggi. 9 Dalam analisis multivariat termasuk subtipe COO, status ekspresi ganda BCL2 dan protein MYC, dan CNS-IPI , hanya skor CNS-IPI yang tinggi dan ekspresi ganda BCL2 / MYC yang secara signifikan terkait dengan risiko kambuh CNS. 9

GOYA adalah uji coba fase 3 multicenter secara acak ( NCT01287741 ) menyelidiki kemanjuran dan keamanan obinutuzumab (G) atau R plus CHOP pada pasien dengan DLBCL yang sebelumnya tidak diobati. Setelah waktu pengamatan rata-rata 29,0 bulan, tidak ada perbedaan yang signifikan antara G-CHOP dan R-CHOP dalam hal survival bebas perkembangan (PFS) dan OS 22; Tingkat PFS yang dinilai oleh penyelidik 3 tahun berturut-turut adalah 70% dan 67%. Pasien dengan GCB DLBCL menunjukkan hasil yang lebih baik daripada mereka dengan ABC atau DLBCL tidak terklasifikasi, dengan tingkat PFS 3 tahun masing-masing 75%, 59%, dan 63%. Menggunakan data dari GOYA, kami bertujuan untuk mengevaluasi dampak subtipe COO yang berbeda dan ekspresi ganda protein BCL2 dan MYC pada risiko kekambuhan SSP.

Metode

Pasien, pengobatan, dan penilaian klinis

Desain penelitian GOYA adalah dijelaskan secara lengkap di tempat lain. 22 Pasien yang sebelumnya tidak diobati CD20 + yang didokumentasikan secara historis DLBCL dan skor IPI ≥ 2, skor IPI 1 (jika usia ≤ 60 tahun, dengan atau tanpa besar) penyakit), atau skor IPI 0 (dengan penyakit besar [1 lesion ≥ 7.5 cm]). Pasien dengan keterlibatan SSP saat diagnosis dikeluarkan.

Pasien menerima 8 siklus 21 hari G atau R ditambah 6 hingga 8 siklus kemoterapi CHOP. Profilaksis SSP dengan kemoterapi intratekal direkomendasikan untuk diberikan sesuai dengan praktik institusional. Tidak ada profilaksis diarahkan SSP sistemik yang diberikan.

Investigasi stadium termasuk pemindaian tomografi terkomputasi dan biopsi sumsum tulang. Tusukan lumbal awal direkomendasikan pada pasien dengan penyakit berisiko tinggi atau dengan ≥1 situs keterlibatan berikut: sinus paranasal, testis, parameningeal, periorbital, paravertebral, atau sumsum tulang. Relaps CNS didiagnosis menurut praktik institusional melalui pencitraan (magnetic resonance imaging atau computed tomography scan) dan / atau adanya sel-sel ganas dalam cairan serebrospinal atau jaringan yang terkena. Protokol telah disetujui oleh komite etika dari pusat yang berpartisipasi. Semua pasien memberikan informed consent tertulis.

Analisis COO, imunohistokimia, dan IKAN

Klasifikasi COO dilakukan oleh laboratorium pusat berdasarkan profil ekspresi gen menggunakan uji Subtyping Lymphoma Subtyping Penelitian-Penggunaan-Hanya Penggunaan NanoString Technologies (NanoString Technologies, Seattle) , WA). Analisis imunohistokimia menggunakan BCL2 (klon 124) dan uji MYC (klon Y69) (Ventana Medical Systems, Tucson, AZ) dilakukan pada potongan slide dari blok diagnostik formalin-tetap parafin-embedded (FFPE) blok. Stabilitas luncuran potongan tidak dipertimbangkan untuk pemilihan bagian jaringan untuk analisis. Ekspresi protein BCL2 dinilai berdasarkan persentase sel tumor dengan ekspresi BCL2 dan intensitas pewarnaan; kepositifan didefinisikan sebagai pewarnaan sedang atau kuat pada ≥50% sel tumor. Positifitas MYC didefinisikan sebagai ekspresi pada ≥40% sel tumor. Analisis imunohistokimia dilakukan di laboratorium pusat (Hematogenix Laboratory Services, Chicago, IL). Hibridisasi fluoresensi in situ (FISH) dilakukan di laboratorium pusat (HistoGeneX, Antwerpen, Belgia) pada bagian jaringan FFPE diagnostik menggunakan Vysis LSI Dual Color, Break Apart probe untuk BCL2 dan MYC ] deteksi penataan ulang, seperti yang dijelaskan sebelumnya. 23

Penargetan generasi berikutnya

Genomik DNA diekstraksi dari bagian jaringan FFPE diagnostik yang mengandung sel tumor ≥ 20% . Sampel diserahkan ke laboratorium pusat (Yayasan Kedokteran, Cambridge, MA) untuk profiling genomik berbasis generasi berikutnya. DNA yang diligasikan dengan adaptor menjalani penangkapan hibrida untuk semua ekson pengkodean 465 gen terkait kanker (platform FoundationOne Heme). Pustaka yang diambil diurutkan dengan median kedalaman cakupan ekson> 500 × (DNA) menggunakan pengurutan Illumina, dan sekuens yang dihasilkan dianalisis untuk substitusi dasar, insersi dan penghapusan kecil, perubahan jumlah salinan (amplifikasi fokal dan penghapusan homozigot), dan penggabungan / penyusunan ulang gen. , seperti yang dijelaskan sebelumnya. 24 Varian germline yang sering dari Proyek 1000 Genom (dbSNP142) telah dihapus. Untuk memaksimalkan akurasi deteksi mutasi (sensitivitas dan spesifisitas) dalam spesimen klinis yang tidak murni, tes ini sebelumnya dioptimalkan dan divalidasi untuk mendeteksi substitusi dasar pada ≥5% frekuensi alel mutan, penyisipan dan penghapusan dengan ≥10% frekuensi alel mutan dengan akurasi ≥99% , dan fusi yang terjadi dalam intron / ekson berumpan dengan sensitivitas> 99%. 24 Perubahan somatik yang dikonfirmasi yang disimpan dalam Katalog Mutasi Somatik Pada Kanker (COSMIC v62) disebut pada frekuensi alel ≥ 1%. [19659066] 25 Profil genomik berbasis sequencing generasi berikutnya dilakukan pada subset pasien (617 dari 1418) yang memberikan persetujuan tertulis informasi opsional; data yang lulus kriteria pemeriksaan kualitas dapat dievaluasi pada 499 dari 617 pasien.

Analisis statistik

Kejadian kumulatif kejadian-spesifik kekambuhan SSP dan waktu untuk kekambuhan SSP diperkirakan dengan statistik Kaplan-Meier. Dampak dari variabel minat (CNS-IPI, COO, BCL2 / MYC status ekspresi ganda, perubahan CDKN2Adan faktor stratifikasi pengacakan studi GOYA [number of planned chemotherapy cycles, geographical region]) pada kekambuhan CNS dinilai menggunakan univariat dan multivariat. Model regresi Cox. Dalam model ini, titik akhir yang menarik adalah waktu untuk kambuh SSP, didefinisikan melalui tinjauan manual pasien dengan perkembangan penyakit atau peristiwa kematian pada saat cutoff analisis primer (29 April 2016). Tingkat signifikansi 5% digunakan secara konsisten; semua tes 2 sisi. Tidak ada penyesuaian multiplisitas yang dilakukan untuk menghindari hilangnya daya karena rendahnya jumlah kejadian, yang merupakan batasan struktural dari fenomena langka tersebut. Paket perangkat lunak statistik R versi 3.4.0, 26 bersama dengan RStudio versi 1.0.153, 27 digunakan untuk semua analisis.

Hasil

Hasil

Secara keseluruhan, 1418 pasien DLBCL, secara acak dan diobati dengan G-CHOP (n = 706) atau R-CHOP (n = 712) di GOYA, dianalisis untuk terjadinya kekambuhan SSP. Karakteristik dasar ditunjukkan pada Tabel 1. Menurut skor CNS-IPI, 279 (19,7%) pasien dikategorikan berisiko rendah (0-1), 894 (63,0%) pasien dikategorikan sebagai risiko sedang (2-3), dan 245 (17,3%) ) pasien dikategorikan sebagai berisiko tinggi (4-6) untuk mengembangkan kekambuhan SSP. COO tersedia untuk 933 pasien, di antaranya 540 (57,9%), 243 (26,0%), dan 150 (16,1%) masing-masing digolongkan memiliki GCB, ABC, dan DLBCL yang tidak terklasifikasi. Baik ekspresi protein COO dan BCL2 / MYC tersedia pada 688 pasien; 295 (42,9%) adalah pengekspres ganda BCL2 / MYC. Lebih banyak pasien dengan ABC DLBCL adalah pengekspres ganda BCL2 / MYC dibandingkan dengan GCB atau DLBCL yang tidak diklasifikasi (136 [70.5%] vs 117 [30.7%] vs 42 [36.8%]masing-masing; Tabel 2).

.

Karakteristik klinis dasar utama (faktor risiko CNS-IPI, skor CNS-IPI) dari pasien yang mengalami kekambuhan SSP dibandingkan dengan pasien yang tidak mengalami kekambuhan SSP dan populasi penelitian GOYA keseluruhan

Tabel 2.

dan karakteristik biomarker pasien dengan subtipe COO yang berbeda: GCB, tidak terklasifikasi, dan ABC DLBCL

Insidensi dan hasil kambuhnya SSP

Setelah pengamatan median 29,0 bulan (rentang interkuartil, 24,5-37,4), 38 (2,7%) dari 1.418 pasien mengalami kekambuhan SSP (17 pasien diobati dengan kemoterapi saja, 6 diobati dengan kemoterapi dan radioterapi, 4 diobati dengan radioterapi saja, 6 tidak menerima pengobatan; data tidak tersedia pada 5 pasien); 37 di antaranya memiliki tanda radiologis kekambuhan SSP dan / atau CSF yang diinfiltrasi. Pada 1 pasien, kekambuhan SSP (intraokular) didiagnosis melalui evaluasi sitologis corpus vitreum. Sebagian besar kekambuhan SSP terlokalisasi di parenkim otak (hanya parenkim, n = 27 [71.1%]; hanya leptomeningeal, n = 6 [15.8%]; parenkim dan leptomeningeal, n = 3 [7.9%]; intraokular, n = 1 [2.6%]dan data tidak tersedia, n = 1 [2.6%]). Waktu rata-rata untuk kekambuhan SSP adalah 8,5 bulan (kisaran, 0,9-43,5). Mayoritas (34 [89.5%]) kambuh SSP terjadi dalam 2 tahun pengacakan. Tingkat kekambuhan SSP 2 tahun untuk seluruh kelompok adalah 2,8%. Dua puluh empat (63%) dari 38 pasien dengan kekambuhan SSP meninggal pada saat analisis; kelangsungan hidup rata-rata setelah kekambuhan SSP adalah 5,9 bulan. Menurut CNS-IPI, 10,5% dari pasien dengan kekambuhan SSP dikategorikan sebagai risiko rendah, 42,1% dikategorikan sebagai risiko menengah, dan 47,4% dikategorikan sebagai risiko tinggi. Tingkat kekambuhan CNS dua tahun adalah 0,8% (interval kepercayaan 95% [CI]0,0-1,9), 1,9% (95% CI, 0,9-2,9), dan 8,9% (95% CI, 4,7-12,9) untuk rendah -, masing-masing, subkelompok CNS-IPI berisiko tinggi (Gambar 1A).

Gambar 1.

Risiko CNS kambuh oleh CNS- Kategori IPI. (A) Populasi penelitian GOYA secara keseluruhan (N = 1418); (B) populasi dengan data COO tersedia (n = 933). EoT, akhir perawatan.

Lengan pengobatan dan profilaksis dengan kemoterapi intratekal dan risiko kambuhan SSP

Jumlah kekambuhan SSP serupa pada G-CHOP dan R- Lengan CHOP (20 vs 18, masing-masing), tanpa dampak lengan pengobatan pada kejadian kekambuhan SSP (rasio bahaya [HR]1,13; 95% CI, 0,60-2,15; P = 0,70) . Secara keseluruhan, 140 (9,9%) dari 1418 pasien menerima methotrexate intratekal atau sitarabin atau kombinasi keduanya sebagai profilaksis kambuh SSP. Dalam kelompok CNS-IPI risiko rendah, menengah, dan tinggi, 16 (5,7%) dari 279, 94 (10,5%) dari 894, dan 30 (12,2%) dari 245 pasien menerima profilaksis kekambuhan SSP intratekal, masing-masing ( tambahan Tabel 1, tersedia di situs web Darah). Tingkat kekambuhan SSP dua tahun tidak berbeda antara pasien yang menerima atau tidak menerima profilaksis kekambuhan SSP (2,8% vs 2,6%). Demikian pula, jumlah kekambuhan SSP tidak berbeda pada pasien yang diobati atau tidak dengan profilaksis dalam kategori SSP-IPI mana pun (0,0% vs 0,9%, 1,3% vs 2,0%, dan 8,5% vs 9,0% untuk rendah, menengah) -, dan subkelompok CNS-IPI yang berisiko tinggi, masing-masing; Tabel 1 tambahan.

COO dan status ekspresi ganda BCL2 / MYC dan risiko kambuh CNS

Pada pasien dengan COO tersedia (n = 933, 30 CNS- peristiwa kambuh; Tabel 2), tingkat kambuhan SSP 2 tahun adalah 1,4% (95% CI, 0,0-3,2), 2,2% (95% CI, 0,9-3,5), dan 9,6% (95% CI, 4,5-14,5 ) untuk subkelompok CNS-IPI risiko rendah, menengah, dan tinggi, masing-masing (Gambar 1B). Pada analisis univariat, pasien dengan ABC dan DLBCL tidak terklasifikasi memiliki risiko kekambuhan SSP yang lebih tinggi secara signifikan dibandingkan dengan GCB DLBCL (HR, 5,2; 95% CI, 2,1-12,7; P = .0003; dan SDM, 4,2; 95% CI, 1.5-11.7; P = .005; masing-masing). Tingkat kekambuhan SSP dua tahun adalah 6,9%, 4,8%, dan 1,3% untuk pasien dengan ABC, unclassified, dan GCB DLBCL, masing-masing. Tidak ada hubungan yang signifikan antara BCL2 / MYC ekspresi ganda dan risiko kekambuhan SSP pada analisis univariat (SDM, 1,5; 95% CI, 0,7-3,5; P = 0,3196; tingkat kambuhan SSP 2 tahun : dual-expressers 4.0% vs non-expressers 2.2%; n = 688). Dalam analisis multivariat dari populasi yang tersedia COO (n = 933), subtipe ABC (HR, 5,2; 95% CI, 2.1-12.9; P = .0004), subtipe COO tidak terklasifikasi (HR, 4.2 ; 95% CI, 1.5-11.7; P = .006), dan CNS-IPI tinggi (HR, 4.0; 95% CI, 1.3-12.3; P = .02) dikaitkan dengan risiko kekambuhan SSP yang lebih besar (Tabel 3). Dalam analisis multivariat populasi dengan status ekspresi ganda COO dan BCL2 / MYC tersedia (n = 688, 22 peristiwa relaps CNS; tambahan Tabel 2), tidak ada dampak ekspresi ganda BCL2 / MYC (HR, 0,8; 95 % CI, 0.3-2.1; P = .69) pada risiko kambuh SSP, sedangkan subtipe ABC dan COO yang tidak diklasifikasi tetap secara signifikan terkait dengan risiko kambuhan SSP yang lebih tinggi (Tabel 4). Dalam populasi ini, skor tinggi SSP-IPI tidak secara signifikan terkait dengan risiko kambuh SSP, meskipun tren untuk risiko yang lebih besar diamati (HR, 2,8; 95% CI, 0,8-9,4; P = .10) .

Tabel 3.

Hasil analisis regresi Cox multivariat pada faktor-faktor yang terkait dengan kekambuhan SSP pada populasi yang tersedia COO (n = 933)

[194590] Tabel 4.

Hasil analisis regresi Cox multivariat pada faktor-faktor yang terkait dengan kekambuhan SSP pada COO dan BCL2 / MYC status ekspresi ganda-populasi yang tersedia (n = 688)

Secara keseluruhan, 560 (39,5%) dari 1418 pasien memiliki hasil FISH yang tersedia. Dua puluh pasien (3,6%) menyembunyikan terjemahan BCL2 dan MYCdi antaranya hanya 1 pasien yang mengalami kekambuhan CNS (data IKAN tidak dimasukkan dalam analisis statistik karena jumlah CNS yang rendah). kambuh dalam double-hit DLBCL).

CNS-IPI dan COO digabungkan (1 poin untuk CNS-IPI tinggi, 1 poin untuk ABC atau COO tidak terklasifikasi) untuk membuat model stratifikasi risiko yang dimodifikasi, CNS-IPI-C . Tiga subkelompok CNS-IPI-C diidentifikasi memiliki rendah (tidak ada faktor risiko, n = 450 [48.2%]), menengah (1 faktor risiko, n = 408 [43.7%]), dan tinggi (2 faktor risiko, n = 75 [8.0%]) risiko kekambuhan SSP. Tingkat kekambuhan SSP 2 tahun adalah 0,5% (95% CI, 0,0-1,3), 4,4% (95% CI, 2,2-6,6), dan 15,2% (95% CI, 5,4-24,0), masing-masing, menghasilkan 22 kali lipat risiko lebih tinggi untuk kekambuhan SSP pada kelompok berisiko tinggi vs rendah (Gambar 2; Tabel 3 tambahan).

Gambar 2.

Risiko untuk CNS kambuh oleh CNS-IPI dan COO (CNS-IPI-C) dalam populasi COO yang tersedia (n = 933). H-R, risiko tinggi; I-R, risiko menengah; L-R, risiko rendah; UNCL, tidak terklasifikasi.

Profil mutasi

Profil mutasi tersedia pada 499 dari 1418 pasien (12 dari 38 pasien dengan kekambuhan SSP; 487 dari 1380 tanpa kekambuhan SSP; tambahan Meja 2). Deskripsi terperinci dari semua perubahan gen untuk pasien dengan kekambuhan SSP tercantum pada Tabel 4. CDKN2A adalah gen yang paling sering (8 dari 12; 66,6%) diubah pada pasien yang mengalami kekambuhan SSP, dengan 7 kasus yang memiliki penghapusan homozigot CDKN2A dan 1 kasus menyembunyikan mutasi CDKN2A yang tidak sesuai; pada populasi pasien tanpa kekambuhan SSP, prevalensi perubahan gen CDKN2A adalah 21,6% (105 dari 487). Pada analisis multivariat, CDKN2A perubahan gen dikaitkan dengan risiko yang lebih tinggi untuk kekambuhan SSP (HR, 7,2; 95% CI, 2.1-25.0; P = .002), tidak tergantung pada faktor klinis . Dampak CDKN2A perubahan gen pada risiko kambuh CNS melemah setelah dimasukkannya COO dalam model (HR, 3,6; 95% CI, 0,93-14,0; P = .064). Perubahan gen yang diketahui melakukan deregulasi pensinyalan NF-κB juga diamati, seperti mutasi MYD88yang ditemukan dalam 5 (42%) dari 12 kasus dibandingkan dengan 78 (16,0%) dari 487 kasus di kohort tanpa kambuh SSP. Tiga dari 5 pasien dengan mutasi MYD88 secara bersamaan CD79B mutasi.

[194590012] Diskusi

Analisis terkini GOYA mengevaluasi faktor risiko yang terkait dengan kekambuhan SSP pada pasien DLBCL yang baru didiagnosis yang diobati dengan imunokemoterapi berbasis anti-CD20 (R-CHOP atau G-CHOP). Kami tidak menemukan perbedaan dalam risiko relaps CNS antara R dan G, dengan insidensi relaps CNS serupa pada kedua kelompok pengobatan dan konsisten dengan literatur. 1

Dengan data ini, kami telah menyediakan validasi independen dari model prognostik CNS-IPI. 1 Pasien dengan skor CNS-IPI yang tinggi memiliki risiko yang lebih tinggi untuk kekambuhan SSP dibandingkan dengan mereka yang memiliki skor SSP-IPI menengah atau rendah. Skor CNS-IPI yang tinggi juga merupakan faktor risiko independen untuk kekambuhan SSP pada analisis multivariat. Tingkat kambuh 2 tahun CNS untuk subkelompok CNS-IPI risiko tinggi di GOYA (8,9%) konsisten dengan data sebelumnya dari Schmitz et al (10,2%). 1 Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam kejadian Relaps SSP diamati antara kelompok SSP-IPI menengah dan risiko rendah. Ini mungkin karena perbedaan dalam karakteristik pasien awal di Kelompok Studi Limfoma Non-Hodgkin Kelas Tinggi Jerman dan Uji Coba Internasional MabThera (kelompok uji coba untuk bangunan CNS-IPI) dan kelompok studi GOYA. 1 studi, kami mengkonfirmasi bahwa CNS-IPI adalah alat klinis yang berharga untuk identifikasi pasien DLBCL dengan risiko kekambuhan CNS yang tinggi.

Kebanyakan DLBCL primer dari CNS menyerupai subtipe ABC, menunjukkan bahwa subtipe biologis ini mungkin rentan terhadap infiltrasi SSP. 21 Dalam penelitian ini, pasien dengan ABC dan DLBCL yang tidak terklasifikasi memiliki risiko kekambuhan SSP yang lebih tinggi secara signifikan dibandingkan dengan mereka yang memiliki GCB DLBCL, dan, dalam analisis multivariat, COO dan skor CNS-IPI yang tinggi terbukti menunjukkan faktor risiko independen untuk kekambuhan SSP. Data sebelumnya dari Savage et al menunjukkan bahwa ekspresi ganda BCL2 / MYC dikaitkan dengan probabilitas yang lebih tinggi dari kekambuhan SSP. 9 Mengingat hubungan subtipe ABC dengan ekspresi ganda protein BCL2 dan MYC, kami menganalisis apakah risiko yang lebih tinggi dari kekambuhan SSP, setidaknya pada pasien dengan ABC DLBCL, terkait dengan prevalensi tinggi ekspresi ganda BCL2 / MYC. Yang mengejutkan, kami tidak mengamati insiden relaps CNS yang lebih tinggi pada pengekspres ganda BCL2 / MYC dibandingkan dengan pengekspres nondual dalam analisis univariat atau multivariat, yang mungkin disebabkan oleh prevalensi yang lebih tinggi dari ekspresi ganda BCL2 / MYC (didorong oleh tingginya tingkat MYC kepositifan) dalam penelitian GOYA dibandingkan dengan populasi yang diperiksa oleh Savage et al (masing-masing 42,1% vs 29,7%). 923 Alasan tingginya tingkat kepositifan MYC terdeteksi dalam studi GOYA tidak sepenuhnya jelas. Satu penjelasan yang mungkin adalah bahwa proporsi pasien yang terdaftar dengan skor IPI rendah (atau CNS-IPI rendah) relatif rendah, dan, oleh karena itu, ada proporsi yang tinggi dari pasien berisiko tinggi yang lebih cenderung menjadi BCL2 / MYC dual expressers. . Studi yang lebih besar dapat memberikan wawasan lebih lanjut.

Limfoma SSP primer sering, jika tidak seragam, menunjukkan kehilangan secara paralel dari CDKN2Amenghasilkan siklus sel dan deregulasi jalur p53, atau mutasi pada MYD88 dan CD79Bdengan demikian menderegulasi pensinyalan NF-κB dan sel-B. 2128

[194591456]

[19456556]]31 Meskipun data pada profil mutasi hanya tersedia untuk sejumlah pasien, CDKN2A kehilangan dan mutasi MYD88 adalah perubahan yang paling sering diamati pada pasien dengan kekambuhan SSP. Dalam analisis multivariat, kehilangan CDKN2A dikaitkan dengan risiko yang lebih tinggi untuk kekambuhan SSP, terlepas dari faktor klinis. Namun, dampak kerugian CDKN2A pada risiko kambuhnya SSP lebih lemah dalam model yang memasukkan COO, mungkin karena asosiasi perubahan CDKN2A dengan subtipe ABC, yang telah diperagakan di GOYA, serta dalam penelitian lain. 3233 Karena terbatasnya jumlah pasien dengan kekambuhan SSP dan data profil mutasi yang tersedia dalam studi GOYA, diperlukan studi lebih lanjut untuk mengkonfirmasi hipotesis kami dan untuk mengeksplorasi dampak perubahan gen spesifik pada risiko kekambuhan SSP, terutama dalam konteks subtipe COO tertentu.

Karena ABC / subtipe COO yang tidak diklasifikasi dan skor CNS-IPI yang tinggi adalah faktor risiko independen untuk SSP kambuh, kami menggabungkan kedua faktor untuk meningkatkan kemampuan stratifikasi risiko dari SSP-IPI, menghasilkan model SSP-IPI-C yang dimodifikasi. CNS-IPI-C memungkinkan identifikasi 3 subkelompok dengan risiko kekambuhan SSP 2 tahun yang berbeda. Penggabungan biomarker ke dalam model CNS-IPI-C meningkatkan diskriminasi subkelompok dengan risiko kekambuhan SSP 2 tahun yang sangat rendah dan tinggi dibandingkan dengan model CNS-IPI (tingkat kambuhan 2 tahun pada subkelompok risiko rendah dan tinggi) 0,5% vs 1,4% dan 15,2% vs 9,6%, masing-masing). Ini dapat membantu mengidentifikasi pasien yang harus menjalani pemeriksaan SSP yang lebih komprehensif untuk mengecualikan keterlibatan limfoma SSP asimptomatik. Ini juga dapat mengidentifikasi pasien yang berpotensi mendapatkan manfaat dari pengobatan dengan profilaksis yang efektif untuk mengurangi risiko kekambuhan SSP. 3435 Terakhir, namun tidak sedikit, CNS-IPI-C mengidentifikasi subkelompok besar pasien dengan risiko yang sangat rendah untuk kekambuhan SSP yang dapat terhindar dari intervensi diagnostik dan profilaksis invasif. Namun, harus dicatat bahwa CNS-IPI-C perlu divalidasi dalam kohort independen pasien DLBCL sebelum potensi penggunaan klinisnya.

Ada bukti yang berkembang bahwa profilaksis SSP dengan metotreksat intratekal tidak cukup untuk mencegah kambuhnya SSP. 536 Beberapa percobaan menunjukkan bahwa metotreksat IV dosis tinggi (3 g / m 2) dapat mencegah kekambuhan CNS 37; Namun, pengobatan dapat dikaitkan dengan toksisitas yang signifikan, dan rasio risiko-manfaat yang dapat diterima harus dipertimbangkan dengan cermat. Secara keseluruhan, 9,9% pasien diobati dengan kemoterapi intratekal profilaksis di GOYA. Kami tidak mengamati perbedaan yang signifikan dalam kejadian kekambuhan SSP pada pasien yang melakukan atau tidak menerima kemoterapi intratekal, baik dalam seluruh kelompok atau pada kelompok risiko yang berbeda menurut CNS-IPI. Namun, harus dicatat bahwa GOYA tidak dirancang untuk menilai dampak profilaksis SSP terhadap risiko kekambuhan SSP. Profilaksis CNS diindikasikan dan diberikan pada keputusan penyelidik, berdasarkan pada praktik institusional, menghasilkan jadwal dan dosis yang heterogen. Uji klinis acak akan diperlukan untuk menentukan profilaksis CNS yang sesuai dalam DLBCL.

Kesimpulannya, dengan menggunakan dataset prospektif terbesar dari DLBCL yang sebelumnya tidak diobati dengan data biomarker yang relevan hingga saat ini, kami memvalidasi model prognostik klinis CNS-IPI dan menunjukkan bahwa ABC dan DLBCL yang tidak terklasifikasi dikaitkan dengan risiko relaps SSP yang lebih tinggi dibandingkan dengan GCB DLBCL. Menggabungkan CNS-IPI dan COO membantu meningkatkan stratifikasi pasien DLBCL dengan risiko kekambuhan SSP yang berbeda.

Ucapan Terima Kasih

Para penulis berterima kasih kepada tim studi GOYA, peneliti, perawat, dan pasien atas kontribusi dan partisipasi mereka.

GOYA disponsori oleh F. Hoffmann-La Roche Ltd. dengan dukungan ilmiah dari Fondazione Italiana Linfomi. Bantuan editorial pihak ketiga, di bawah arahan MK, disediakan oleh Lynda McEvoy dari Gardiner-Caldwell Communications dan didanai oleh F. Hoffmann-La Roche Ltd.

Penyandang dana terlibat dalam desain percobaan, administrasi atau pelaksanaan studi. procedures, coordination of data collection, and data analysis and interpretation. The corresponding authors (M.K. and M.T.) and Roche authors (E.A.P., E.S.-G., C.R.B., M.Z.O., G.R.F.-R., and T.N.) had access to all data in the study; all other authors had access to the final study report.

Authorship

Contribution: M.K., M.Z.O., G.R.F.-R., T.N., and M.T. conceived and designed the analysis, and L.H.S., I.B.-B., F.C., J.J., M.M., D.S., U.V., F.Z., Q.Z., and M.T. provided study materials or patients; all authors contributed to analyzing and interpreting the data and writing of the manuscript and provided final approval of the manuscript; and M.K. had final responsibility for the decision to submit the manuscript for publication.

Tags: