Jurnal Internasional Int “Dll” mengendalikan ganas patologi T-sel di GVHD

Download Jurnal Disini

Dalam masalah ini Darah Radojcic et al mencapai hampir pencegahan total penyakit graft-versus-tuan-tuan kronis (cGVHD) dalam 2 model tikus komplementer transplantasi sumsum tulang oleh penghambatan ligan Notch Delta seperti ligan 1 dan 4 (Dll1 dan Dll4), meningkatkan harapan untuk intervensi terapeutik baru pada manusia. 1

GVHD tetap menjadi komplikasi utama setelah transplantasi sumsum tulang hematopoietik alogenik. Gute akut (aGVHD), biasanya diobati dengan glukokortikoid, sering diikuti oleh bentuk kronis yang merusak dari penyakit ini yang pilihan pengobatannya terbatas. Bagaimana jika jumlah suntikan antibodi yang terbatas setelah transplantasi sumsum tulang dapat mengurangi atau bahkan mencegah aGVHD dan cGVHD? Visi ini mendapat dukungan dari data yang disajikan dalam 3 studi yang mengidentifikasi Notch signaling sebagai target yang sangat menjanjikan untuk meredam aktivitas sel T dan B yang berlebihan. 13

Pensinyalan notch menyediakan jalur komunikasi sel-sel. Keempat anggota keluarga reseptor Notch di mamalia diaktifkan dengan mengikat ke 1 dari 5 ligan yang berbeda, bernama Dll1, Dll3, Dl4, Jagged1, dan Jagged2. Awalnya, protein Notch diakui sebagai penentu keputusan nasib sel. Dalam sistem hematopoietik, aktivasi reseptor Notch memandu diferensiasi awal sel T. 4 Aktivasi konstitutif pensinyalan Notch dapat bersifat onkogenik; mengaktifkan mutasi Notch1, misalnya, adalah driver terkenal dari leukemia limfoblastik akut sel T. 5 Penghambat molekul kecil dari sinyal Notch telah diuji dalam uji klinis; Namun, mereka tidak memiliki spesifisitas untuk reseptor tunggal dan toksisitas terkait pengobatan membatasi penggunaannya secara luas. Penggunaan antibodi pemblokiran mengatasi keterbatasan ini.

Selama aGVHD, reaksi imun inflamasi terjadi yang dimediasi oleh sel T donor dewasa yang diarahkan melawan alloantigen tuan rumah. Berbagai pendekatan untuk menguras sel T donor dari produk transplantasi hematopoietik telah dicoba untuk meminimalkan insiden dan keparahan GVHD berikutnya. 6 Kelompok Maillard yang diidentifikasi dalam penelitian sebelumnya berperan penting untuk Notch1 / 2 dalam T-host-reaktif ini. sel-sel dalam patologi aGVHD. 27 Suppressing Notch signaling oleh ekspresi varian negatif dominan Mastermind-like, komponen signaling penting dari jalur Notch, menurunkan produksi sitokin inflamasi dan meningkatkan jumlah sel T regulator, yang menyebabkan kerusakan organ berkurang. Memulihkan toleransi antigen-spesifik dengan induksi sel T regulator adalah cara yang elegan untuk menekan reaksi kekebalan yang berbahaya sambil meninggalkan kompetensi kekebalan umum utuh. 8 Selanjutnya, setelah menerima transplantasi sumsum tulang alogenik (allo-BMT), tikus bertahan untuk waktu yang lama bebas dari GVHD parah ketika interaksi Notch1-Dll4 diblokir oleh antibodi penawar. Berbeda dengan antibodi Takik-diarahkan, yang ditoleransi dengan buruk, menargetkan protein Dll tidak memiliki efek samping sistemik.

Sering mengikuti aGVHD, cGVHD menampilkan spektrum manifestasi klinis yang lebih luas. 9 Imunitas kompleks yang mendasarinya. reaksi melibatkan sel T, sel B, dan sel antigen-presenting lainnya. Kejadian patologis termasuk penghancuran jaringan thymus, munculnya sel T allo- dan autoreaktif dengan bias terhadap polarisasi Th17, dan berkurangnya jumlah sel T regulator. Makrofag menjadi terpolarisasi menuju fenotipe M2 dan merangsang produksi transformasi growth factor-β, yang akhirnya mempromosikan fibrosis di beberapa jaringan dan mengganggu fungsi organ. 10 Sel B yang berpotensi patologis meningkat dan ditandai oleh konstitutif B-sel sinyal reseptor dan jalur yang diatur BAFF. Notch2 signaling berkontribusi terhadap patologi sel-B yang terkait cGVHD, menambah respon reseptor sel-B dengan menurunkan ambang untuk respon terhadap alloantigen, dan blokade Notch2 membalik keadaan hiperaktif dari sel-sel B patogen. 3

T- Patologi sel cGVHD berada dalam fokus penelitian saat ini, Radojcic et al menegaskan bahwa penargetan Notch signaling pada sel T donor mencapai imunomodulasi yang menguntungkan dan menghambat GVHD setelah allo-BMT. Pada manusia, cGVHD biasanya bermanifestasi di beberapa organ dan biasanya termasuk patologi kulit dan bronchiolitis obliterans, obstruksi inflamasi paru-paru bronchioles. Namun, manifestasinya beragam dan tidak dapat direplikasi dalam model tikus tunggal. Radojcic dkk menggunakan 2 model untuk meniru 2 temuan pada cGVHD manusia: yang pertama dicirikan oleh fibrosis sistemik termasuk skleroderma (Scl-cGVHD), dan yang kedua ditandai dengan keterlibatan paru-paru yang menonjol dengan bronchiolitis obliterans. Menggunakan penyumbatan antibodi-mediated anggota spesifik reseptor keluarga Notch dan ligan mereka, kandidat utama yang bertanggung jawab untuk perubahan patologis diidentifikasi. Dalam model Scl-cGVHD, penghambatan aktivasi Dll4-dirangsang Notch sudah cukup untuk mencegah manifestasi cGVHD, sedangkan memblokir Dll1 hampir tidak memiliki efek menguntungkan. Yang paling menarik, aplikasi tunggal antibodi pemblokiran cukup untuk perlindungan jangka panjang, tetapi harus diberikan dalam 48 jam pertama setelah transplantasi. Dalam model ini, blokade Notch juga menghasilkan ekspansi sel T regulator regulasi alloantigen. Pada model bronkiolitis obliterans-cGVHD, netralisasi yang dimediasi antibodi pada Dll1 atau Dll4 memberikan perlindungan penyakit yang sama, dan pengobatan juga efektif setelah manifestasi penyakit hadir, sehingga meringankan bahkan cGVHD yang sudah ada.

Penggunaan model tikus menimbulkan pertanyaan tentang relevansi temuan untuk sistem manusia. Model Murine meniru aspek-aspek tertentu dari imunopatogenesis cGVHD, tetapi perbedaan interspesies tentang sinyal sel kekebalan tubuh, rincian patogenesis penyakit, dan kemanjuran pengobatan tetap memprihatinkan. Meskipun kekhawatiran ini, target sinyal Notch adalah pendekatan terapi potensial yang menarik. Pengobatan jangka pendek yang memblokir sinyal Notch selama hari-hari pertama setelah transplantasi mungkin cukup untuk mencegah aGVHD dan setidaknya beberapa manifestasi dari cGVHD.

Meskipun sifat heterogen cGVHD mungkin mencegah pengobatan sederhana menyesuaikan semua manifestasi, kompleksitas Interaksi molekuler juga menawarkan berbagai target spesifik untuk mengganggu jalur yang penting untuk munculnya dan mempertahankan penyakit. Oleh karena itu, identifikasi rincian tambahan interaksi notch-Dll signaling, seperti jenis sel mengekspresikan ligand Dll kritis atau kemungkinan berbicara silang Notch dengan jalur sinyal lainnya, dibenarkan untuk menemukan target terapi tambahan.

Singkatnya, Notch signaling di lingkungan posttransplant awal diidentifikasi sebagai penting untuk terjadinya cGVHD berikutnya. Modulating Takch sinyal menggunakan pendekatan genetik atau farmakologis dengan antibodi untuk Dll1 / Dll4 menghasilkan efek terapeutik. Dalam waktu dekat diharapkan akan menunjukkan apakah penargetan penyalaan Notch adalah pendekatan yang layak dan kuratif untuk mengobati manusia GVHD.

Download Jurnal Disini

Tags: