Jurnal Internasional Ibrutinib dan Aspergillus: risiko bertarget Btk

Download Jurnal Disini

Dalam edisi ini Darah Bercusson dan rekan melaporkan mekanisme yang mendasari kerentanan terhadap Aspergillus fumigatus infeksi pada pasien yang diobati dengan Bruton tyrosine kinase (Btk) Inhibitor ibrutinib. 1 Obat ini telah berubah paradigma dalam sejumlah keganasan B-sel, yang telah menyebabkan penggunaan secara luas pada penyakit di mana persetujuan Administrasi Makanan dan Obat saat ini ada, dan uji klinis dari obat saja dan dalam kombinasi ini dan banyak keganasan lainnya. Namun, meskipun ditoleransi dengan baik pada sebagian besar pasien, beberapa toksisitas yang menyusahkan telah menjadi jelas karena penggunaan obat telah meluas. Salah satu toksisitas tersebut adalah tingkat infeksi yang relatif tinggi A fumigatus. Meskipun pasien dengan keganasan hematologi tentu berisiko untuk infeksi oportunistik, Infeksi fumigatus pada tingkat yang lebih tinggi dari yang diharapkan telah dicatat dalam beberapa penelitian prospektif, terutama tingkat 39% pada pasien pada uji ibrutinib pada limfoma sistem saraf pusat primer (SSP) yang secara bersamaan diobati dengan kortikosteroid. 2 Meskipun insidensi pada keganasan hematologi lainnya kemungkinan agak sedikit lebih rendah (2,5% dalam kohort institusional besar dari 566 pasien yang diobati lebih dari 1225 orang-tahun), 3 temuan ini telah mengkhawatirkan. Sebuah penelitian sebelumnya oleh kelompok ini, mengeksplorasi risiko A fumigatus pada pasien yang diobati dengan inhibitor kalsineurin, menunjukkan bahwa Btk diperlukan untuk respon inflamasi makrofag yang membersihkan A fumigatus dari saluran udara, 4 dan penelitian terpisah menunjukkan bahwa tikus Btk null terinfeksi A fumigatus mengembangkan pneumonia, mirip dengan apa yang terlihat pada model makrofag-deplete. 2 Namun, implikasi untuk temuan ini pada pasien di mana Btk hadir tetapi tidak aktif secara farmakologis sebelumnya tidak diketahui.

Pemberantasan Sebuah fumigatus dihambat oleh ibrutinib. Pembebasan efektif Aspergillus membutuhkan aktivasi makrofag dan perekrutan neutrofil berikutnya. Aktivasi ini adalah proses Btk-dependent, dan inhibitor Btk, seperti ibrutinib, menghalangi pembersihan efektif A fumigatuspredisposisi pasien terhadap infeksi invasif.

Dalam studi ini, penulis menunjukkan bahwa aktivasi makrofag yang diinduksi oleh Paparan fumigatus dihambat oleh ibrutinib, dan juga, ibrutinib menghambat translokasi nuklir NFAT dan NF-κB dalam sel-sel ini, yang sebelumnya telah terbukti sangat penting untuk neutrofil. rekrutmen (lihat gambar). Selanjutnya, makrofag yang diturunkan dari monosit manusia (hMDMs) dan makrofag alveolar tidak dapat menghasilkan tumor necrosis factor -α sebagai respons terhadap A fumigatus setelah Btk knockdown, dan produksi galactomannan dihambat pada ibrutinib-diperlakukan hMDMs. Namun, fagositosis makrofag tidak terpengaruh oleh ibrutinib.

Penelitian ini signifikan karena keduanya menunjuk pada mekanisme di balik pengamatan klinis yang penting dan memperluas pengetahuan tentang interaksi kompleks antara ibrutinib dan lingkungan mikro imun bawaan. Sejauh ini data tentang efek ibrutinib pada sel imun bawaan sudah cukup beragam. Ibrutinib telah ditunjukkan untuk membatasi sitotoksisitas sel imun-tergantung antibodi sel tergantung 5 in vitro; Namun, data lain menunjukkan bahwa ketika dibudidayakan dengan monosit, pembunuhan leukemia limfositik kronis (CLL) tidak terpengaruh oleh ibrutinib. 6 Selain itu, ada data yang menunjukkan bahwa ibrutinib mempromosikan aktivitas sel-sel perawat yang mendukung CLL. , 7 tetapi data pasien juga menunjukkan bahwa ibrutinib mengganggu interaksi antara makrofag dan sel CLL di lingkungan mikro sumsum tulang. 8 Juga, ada data yang menunjukkan bahwa ibrutinib merusak fagositosis makrofag, 9 tetapi data lain yang menunjukkan bahwa fagositosis monosit tidak terpengaruh. 6 Secara keseluruhan, data ini berfungsi untuk menyoroti sifat rumit dari interaksi antara Btk dan mikro tumor dan menunjukkan pentingnya upaya lanjutan di daerah ini dan dalam membangun kondisi in vitro yang meniru mikro lengkap.

Secara klinis, temuan bahwa Infeksi fumigatus pada pasien di ibrutinib adalah karena cacat spesifik pada kekebalan yang disebabkan oleh obat ini cukup signifikan. Meskipun risiko absolut pasti rendah, penting untuk mengidentifikasi pasien-pasien yang berisiko tinggi untuk terinfeksi. Ini muncul dari percobaan limfoma CNS bahwa pasien yang memakai kortikosteroid bersamaan berisiko sangat tinggi. Faktor risiko lain yang telah diidentifikasi termasuk tingginya jumlah terapi sebelumnya, diabetes, dan penyakit hati. 3 Sayangnya, profilaksis antijamur tidak sederhana dengan ibrutinib, karena sebagian besar agen antijamur menghambat CYP3A4 dan dengan demikian meningkatkan kadar ibrutinib. Pekerjaan lebih lanjut akan diperlukan untuk menentukan secara pasti pasien mana yang mungkin memperoleh manfaat dari profilaksis antijamur, dan secara potensial pasien mana yang akan lebih baik dilayani dengan terapi alternatif. Meskipun risiko ini tentu saja tidak mengurangi antusiasme untuk obat yang efektif ini, ini berfungsi sebagai pengingat bahwa tidak ada terapi tanpa risiko, dan terus bekerja untuk mengembangkan agen yang optimal dan strategi untuk mengobati pasien kami dengan keganasan hematologi harus tetap menjadi prioritas utama. [19659035] Footnote

  • Pengungkapan konflik kepentingan: JAW menerima pendanaan penelitian dari Janssen, AbbVie, Acerta, Karyopharm, dan Morphosys.

Download Jurnal Disini

Tags: