Jurnal Internasional Genom unik dalam EBV-positif BL

Download Jurnal Disini

Dalam terbitan Darah Grande dan rekan kerja1 menerapkan analisis gen lengkap dan transkriptome, dengan biologi komputasi canggih untuk membandingkan lanskap molekuler pediatrik limfoma Burkitt ( BL).

Gambaran skematis dari konteks klinis, pengamatan penelitian , dan temuan utama. TSS, situs awal transkripsi.

BL adalah tumor yang agresif secara klinis, sangat berproliferasi yang timbul dari sel-sel pusat germinal B. 2 Fitur-fitur khas termasuk penampilan morfologis dan histologis yang khas dengan translokasi gen imunoglobulin (IG), sehingga menghasilkan dalam ekspresi konstitutif C-MYC melalui penjajaran dengan penambah imunoglobulin. 3 Studi genomik dan transkriptom baru-baru ini telah melibatkan sejumlah mutasi genom yang mempengaruhi jalur yang mempromosikan pertumbuhan dan proliferasi sel dan menangkal dorongan apoptosis yang terkait dengan tingkat tinggi. ekspresi C-MYC. 4 Heterogenitas klinis dan biologis dalam BL tercermin dalam klasifikasi Organisasi Kesehatan Dunia, yang mengakui 3 varian berdasarkan presentasi klinis, distribusi geografis, dan hubungan dengan infeksi dan status kekebalan. BL endemik (eBL) adalah keganasan masa kanak-kanak yang paling umum di daerah khatulistiwa di mana malaria falciparum adalah holoendemic. BL sporadis (sBL) terjadi di seluruh dunia dan terdiri dari 1% hingga 2% dari semua limfoma dan 30% hingga 50% dari limfoma masa kanak-kanak di Amerika Serikat dan Eropa Barat. Immunodeficiency-related BL (ID-BL) paling sering terjadi pada awal perjalanan infeksi HIV. Virus Epstein-Barr (EBV) hadir dalam genom dari semua sel tumor di> 95% dari EBL, 20% hingga 30% dari sBL, dan 25% hingga 40% dari ID-BL. 5 EBV ekspresi gen pada BL biasanya terbatas pada EBNA1, microRNAs dari keluarga BART, dan non-coding EBER RNAs, meskipun ekspresi LMP2 telah didokumentasikan dalam beberapa kasus. Beberapa studi telah mencatat perbedaan transkriptome dan / atau lanskap genom BL berdasarkan subtipe klinis, usia, dan status EBV, tetapi peran infeksi EBV yang tepat dalam patogenesis BL masih harus dijelaskan. 6 [19659018] Para penulis menggambarkan kohort besar dan baik secara klinis dari subtipe tumor eBL dan sBL (lihat gambar). 1 Dimasukkannya EBV “negatif” dan EBV negatif dan EBV positif memungkinkan kasus sBL penulis untuk menguji hipotesis utama mereka; yaitu, bahwa pendekatan sekuensing throughput tinggi mungkin memberikan wawasan tambahan ke dalam hubungan antara kelainan genom, status EBV, dan status varian klinis. Seperti pada sel B pusat germinal normal, sel BL mengekspresikan aktivasi cytidine deaminase (AICDA) yang diinduksi oleh aktivasi, yang memediasi hipermutasi somatik (SHM) gen variabel imunoglobulin dan rekombinasi beralih kelas. AICDA dapat menyebabkan mutasi target di luar gen di luar lokus imunoglobulin (menyimpang [a] SHM), dan di BL, rekombinasi saklar kelas yang menyimpang bertanggung jawab atas translokasi IG-MYC. Para penulis memberikan bukti kuat yang menghubungkan status EBV dengan ekspresi AICDA dan jumlah serta sifat mutasi genom. Pertama, mereka menyelidiki proses mutasi yang mendasarinya, disimpulkan dari tanda tangan mutasi yang ada dalam data sekuensing seluruh genom. Analisis ini mengidentifikasi 4 tanda tangan, salah satunya dikaitkan dengan aktivitas AICDA dan polimerase η (tanda tangan COSMIC 9). Tanda tangan ini secara ketat dikaitkan dengan ekspresi AICDA dan dengan tumor positif-EBV atau eBL. Kedua, mereka menemukan bahwa walaupun beban mutasi total per genom lebih besar pada tumor eBL atau EBV-positif, prevalensinya lebih rendah untuk mutasi pengkodean berulang pada gen yang terlibat dalam biologi BL. Perbedaan ini paling ditandai untuk mutasi TP53 dan untuk mutasi pada gen apoptosis apa pun. Yang penting, status EBV tumor secara signifikan mengungguli status varian klinis dalam memprediksi status mutasi dari jalur apoptosis dalam kasus-kasus sumbang, mendukung gagasan bahwa EBV mencabut kontrol apoptosis normal pada BL. Akhirnya, penulis mengidentifikasi pengayaan mutasi di situs awal transkripsi gen yang diketahui dipengaruhi oleh aSHM, dan di situs pengakuan untuk AICDA. Analisis transkripsi gen menunjukkan bahwa gen yang ditargetkan oleh aSHM lebih tinggi diekspresikan dalam BL positif EBV, dan bahwa ekspresi gen AICDA berkorelasi dengan jumlah gen yang menyimpan aSHM, dan dengan status EBV dari tumor. Dari daerah genom bermutasi berulang yang bukan target aSHM, beberapa menunjukkan hubungan nyata dengan gen yang diketahui penting dalam biologi tumor sel-B, seperti mutasi dalam promotor PVT1, target diketahui MYC, 7 [1965903] ] dan di penambah distal faktor transkripsi sel-B, PAX5, mirip dengan yang diidentifikasi dalam leukemia limfositik kronis. 8 Karena situs pengakuan AICDA dimutasi dalam penambah PAX5 dan promotor PVT1, ini meningkatkan menggiurkan kemungkinan bahwa AICDA berkontribusi pada patogenesis eBL dengan memperkenalkan mutasi nonkode dalam elemen pengaturan utama.

Menariknya, tanda tangan mutasi tambahan (tanda tangan COSMIC 9) yang terkait dengan perbaikan ketidakcocokan DNA cacat lebih umum terjadi pada kasus EBV-positif dan eBL tetapi tidak terkait dengan ekspresi AICDA, mungkin melibatkan mekanisme kedua dimana EBV dapat mempengaruhi genom BL. Temuan lain yang tidak terkait dengan status EBV termasuk identifikasi mutasi berulang yang sebelumnya tidak dilaporkan dan konfirmasi penggunaan gen IGHV bias yang sebelumnya dilaporkan, 9 dengan IGHV4-34 dan IGKV3-20 gen yang paling sering digunakan.

Pertanyaan kunci adalah relevansi klinis potensial dari temuan ini. BL dapat disembuhkan pada anak-anak dan orang dewasa yang lebih muda menggunakan kemoterapi intensif multi-agen dalam hubungannya dengan profilaksis sistem saraf pusat dan perawatan suportif yang optimal terlepas dari lanskap transkriptom dan genomik. Regimen ini terlalu toksik untuk pasien yang lebih tua, yang harganya lebih baik dengan rejimen infus berkelanjutan dosis rendah. Namun, tidak ada pendekatan yang cocok untuk pengelolaan eBL di daerah miskin sumber daya. Perawatan yang kurang toksik dan terjangkau sangat dibutuhkan untuk eBL, pasien yang lebih tua dengan sBL, dan minoritas pasien sBL yang lebih muda dengan penyakit kambuh atau refrakter dan akan disambut oleh pasien yang lebih muda yang dihadapkan dengan prospek kemoterapi intensif. Para penulis menyoroti sejumlah target terapi yang mungkin, termasuk inhibitor pensinyalan BCR, inhibitor CDK4 / 6 untuk kasus dengan mutasi CCND3, dan EBV.

Studi genomik dan transkriptomik yang lebih besar, yang meliputi pasien dewasa dan didukung oleh analisis fungsional, akan diperlukan, tetapi pendekatan profil farmakologis yang lebih empiris dan baru-baru ini menggunakan garis sel BL menunjukkan sinergi antara CDK2 / 7/9 dan bromodomain dan inhibitor domain ekstraterminal, memberikan dorongan bahwa agen baru mungkin memiliki utilitas klinis. 10 Namun, relevansi pendekatan ini untuk anak-anak dengan eBL dipertanyakan, mengingat lingkungan geografis di mana tumor ini mendominasi dan tingkat sumber daya perawatan kesehatan yang diperlukan untuk mendukung penggunaan jangka panjang dari agen baru ini.

Download Jurnal Disini

Tags: