Jurnal Internasional Gangguan pergerakan mata dan gejala neurologis pada kesalahan metabolisme bawaan akhir-onset – Koens – – Gangguan Gerakan

Download Jurnal Disini

Kesalahan metabolisme bawaan (IEM) adalah kelompok gangguan genetik heterogen yang menyebabkan disfungsi enzim atau transporter yang terlibat dalam metabolisme sel. Secara historis, kesalahan bawaan dianggap langka, terjadi dalam waktu kurang dari 1 per 100.000 kelahiran hidup dan hanya hadir selama masa bayi atau anak usia dini. 1 Kita sekarang tahu bahwa prevalensi ini meremehkan, dan bahwa IEM hadir pada masa remaja atau dewasa lebih sering daripada yang diperkirakan sebelumnya. Data retrospektif dari populasi yang beragam etnis di Inggris (1999-2003) mengungkapkan prevalensi keseluruhan penyakit metabolik 1 per 784 kelahiran hidup; penyakit mitokondria, penyakit penyimpanan lisosom, dan gangguan asam amino yang paling sering terjadi. Selanjutnya, lebih dari seperempat dari semua diagnosa dibuat setelah usia 15 tahun. 2 Fenotipe dewasa mungkin berbeda dari fenotipe onset masa kanak-kanak klasik. Pada masa dewasa, banyak pasien IEM hadir dengan gejala neurologis atau psikiatri, tetapi mempertimbangkan IEM dalam diagnosis banding pasien dewasa masih jarang di antara ahli saraf. 3 Hilang atau menunda diagnosis IEM dapat memiliki implikasi penting. Secara khusus, pasien dengan fenotipe ringan tampaknya paling menguntungkan dari perawatan tepat waktu, sehingga mengidentifikasi mereka penting untuk mencegah kerusakan lebih lanjut (neurologis). 4

Sedangkan gejala neurologis pada pasien dengan IEM sering melibatkan berbagai jenis gerakan. gangguan, 5 gangguan gerakan mata juga sering diamati dan dapat menjadi petunjuk diagnostik yang penting. 6 Jenis gangguan gerakan mata sering dapat lebih menggambarkan jenis IEM.
         

Tujuan artikel ini adalah untuk meninjau kelainan gerakan mata yang dapat diamati di IEM, dengan penekanan pada IEM yang dapat hadir di kemudian hari. Tujuan kami adalah untuk meningkatkan kesadaran gerakan mata pada pasien dewasa dengan gangguan gerakan dan gangguan neurologis atau kejiwaan lainnya karena mereka dapat menjadi kunci untuk diagnosis dini. Karena lebih banyak jenis IEM sedang diidentifikasi yang dapat diobati, pengenalan dini gangguan ini penting.

Strategi Pencarian dan Kriteria Seleksi

Kami meninjau artikel mengenai gangguan motilitas okular dan IEM hingga Juni 2017. Referensi diidentifikasi oleh PubMed, pencarian buku teks, dan melalui kutipan dalam artikel dan buku yang relevan. Hanya artikel yang diterbitkan dalam bahasa Inggris yang dimasukkan. Istilah pencarian ada dalam Apendiks Tambahan I. Hanya IEM dengan setidaknya 2 pasien dengan beberapa jenis gangguan gerakan mata yang dimasukkan dalam tinjauan. Meskipun kami fokus pada IEM onset lambat (onset remaja 16‐18 tahun, onset dewasa> 18 tahun), sulit untuk membedakan secara spesifik antara bentuk awal dan akhir, mengingat gangguan mata yang terganggu. sering tidak dijelaskan dalam literatur. Karena itu, anak-anak juga dimasukkan dalam ulasan ini. Kami memasukkan penyakit mitokondria sebagai kelompok penyakit gabungan, bukan subtipe spesifik. Kami mengeluarkan artikel di mana nystagmus sekunder untuk kebutaan adalah satu-satunya penemuan motorik okular. Tambahan Appendix II menyajikan daftar referensi dengan video gangguan gerak mata di IEM.

Pemeriksaan Gerakan Mata

Gangguan gerakan mata dapat dikategorikan sebagai perifer dan sentral (Tabel 1). Gangguan gangguan mata periferal sangat sering terjadi pada gangguan mitokondria dan umumnya mempengaruhi kedua mata secara berbeda, sehingga terjadi misalignment okular dan diplopia. Opththalmoplegia eksternal progresif (PEO) adalah pengecualian penting untuk aturan ini. 7 Karena onset berbahaya dan perkembangan lambat, pasien tidak mengeluhkan diplopia dan mungkin tidak menyadari gangguan pergerakan mata. 8 Penyebab utama kelainan motorik okuler biasanya mempengaruhi kedua mata. 79

Tabel 1.
            
Gangguan gerakan mata periferal dan sentral
            
Lokasi AnatomiAbnormalitas Selama Pemeriksaan
Asal periferRetina dan saraf optikNystagmus
Otot mata, saraf okular dan nuklei (oculomotor, troklear, abducens)Kisaran gangguan gerak, strabismus, pengejaran halus abnormal, saccade, refleks vestibulo-okular, dan optokinetic nystagmus
Sistem vestibular periferNystagmus
Pusat asalPusat jalur visual dan korteksNystagmus
Cerebellum dan batang otakGangguan gerak, pengejaran abnormal abnormal, saccade, refleks vestibulo-okular, dan optokinetik nistagmus
Korteks frontoparietal, ganglia basalis, dan cerebellumOculomotor apraxia agangguan pengejaran halus
                        
Ganglia basal dan otak tengahKrisis Oculogyric b

  • a

    OraTomotor apraxia: kegagalan inisiasi saccade.
                         
                      

  • b

    Krisis okulogi: episode tonik penyimpangan konjugat ke atas mata dengan ketidakmampuan untuk melihat ke bawah.
                         
                      

Pemeriksaan klinis dari gerakan mata pada semua pasien dengan IEM yang dicurigai sangat penting. Pasien sendiri mungkin tidak melaporkan gejala visual atau mungkin hanya memiliki keluhan yang tidak spesifik. 910 Tabel 2 memberikan tinjauan singkat langkah demi langkah dari pemeriksaan klinis gerakan mata. Setiap langkah dalam tabel perlu diikuti karena berbagai jenis gangguan gerakan mata bisa ada pada 1 pasien.
         

Tabel 2.
            
Pemeriksaan mata tujuh langkah (dimodifikasi dari Leigh dan Strupp 910)
            
Jenis PemeriksaanAbnormalitas
Langkah 1
InspeksiPostur kepala dan leherKepala berputar atau miring dalam diplopia, gangguan pandangan mata, dystonia, atau otolith. Head thrust pada gangguan inisiasi saccade (apraxia motorik okular)
Wajah dan kelopak mataBlepharospasm, ptosis
Langkah 2
Pemeriksaan visi, pupil, dan fundusPenglihatanKetajaman visual terganggu [19659065] Konfrontasi bidang visualVisual bidang cacat
Pupil refleksTertunda atau tidak ada, cahaya untuk dekat disosiasi
FundusPatologi retina atau saraf optik, bentuk halus dari nystagmus atau osilasi saccadic [19659034] Langkah 3
Fiksasi, jangkauan motilitas, dan kesejajaranPandangan di tengah dan posisi eksentrik, VergenceJarak gerak terbatas dari satu atau kedua mata Strabismus (misalignment horizontal dan vertikal) Saccadic intrusi (square- gelombang sentakan) selama fiksasi Gaze palsy Posisi primer atau tatapan ‐ membangkitkan nystagmus Krisis oculogyric
Langkah 4
Frenzel's kacamata untuk menghilangkan fiksasi atau oktal ophthalmoscopy (menutupi satu mata saat melihat fundus dari yang lain)Pandangan di tengah dan posisi eksentrikNistagmus spontan dibawa keluar dengan penghilangan fiksasi
Langkah 5
Saccades                           

Tatapan yang berubah dengan cepat dari satu titik fiksasi ke yang lain

– Saccaman spontan

– Singkronisasi yang dibuat sendiri pada

perintah (lihat kiri-kanan, atas-bawah)

-Sinkade ke target tertentu (pena-jari)

– Saccade self-pepatir tajam antara dua target spesifik

‐Antisaccades (lihat lokasi cermin dalam arah yang berlawanan dengan target ketika muncul atau bergerak)

                           
                        

Inisiasi terganggu: apraxia motorik okular Peningkatan latensi, penurunan kecepatan, ketidaktepatan, atau diskonjugasi
Langkah 6
Optokinetik nistagmus dan pengejaranMelacak target kecil, bergerak lancar dalam arah horizontal dan vertikal dengan kepala diam atau dengan kepala bergerak (penindasan vestibular)Korektif, saccade catch-up (pelacakan dengan kepala masih) atau back-up saccade (pelacakan dengan kepala bergerak) untuk reacquire target fiksasi
Optokinetik drum atau pita dalam arah horizontal dan vertikalTidak bisa diinduksi, arah asimetri
Langkah 7
Refleksi vestibulo-okularTes kepala-impuls a (perputaran cepat pasif kepala saat fiksasi pada target stasioner)
                        
Corrective saccade bukan fiksasi stabil
Uji head-shaking (kepala berosilasi 20 kali)Post head mengguncang nistagmus di perifer dan di pusat gangguan vestibular
  • a

    Tes impuls kepala memaksimalkan kemampuan dari sistem vestibular untuk mengatasi kelumpuhan supranuclear.
                         
                      

Video-oculography (VOG) memungkinkan dokumentasi abnormalitas abnormal yang lebih baik. Biasanya, kamera digital yang dipasang di kacamata menggunakan kontras antara pupil dan iris untuk melacak gerakan dan posisi dari satu atau kedua mata. 11 VOG adalah alat yang efektif pengguna dan sabar-ramah untuk mengukur gerakan mata, termasuk perubahan halus dalam latensi, kecepatan, dan akurasi saccade. 12 Dapat digunakan untuk mendukung atau membuat diagnosis dan mengukur efektivitas pengobatan selama masa tindak lanjut. Sebagai contoh, dalam Niemann-Pick tipe C (NP-C), parameter saccadic yang diukur oleh VOG telah dilaporkan sebagai indikator kuat dari kemanjuran pengobatan dengan Miglustat. 13

         
         

Kesalahan bawaan Metabolisme yang Terkait dengan Gangguan Motorik Mata

Kami akan membahas kelainan gerakan mata pada IEM. Gambaran dari berbagai IEM yang terkait dengan gangguan motorik okuler, termasuk cacat gen yang mendasari, kelainan metabolik, usia onset, gejala awal, dan pengobatan, diberikan dalam Tabel 3. Tabel 4 menyajikan gangguan gerakan mata yang dijelaskan untuk masing-masing IEMs.
         

Tabel 3.
            
Kesalahan metabolisme bawaan yang terkait dengan kelainan gerakan mata
            
GeneWarisanKonsekuensi FungsionalUsia OnsetGejala Awal-OnsetPengobatan
Penyakit penyimpanan lisosom
Niemann-Pick tipe CNP ‐ C1, NP ‐ C2ARAkumulasi lipid dalam selAwal masa kanak-kanak dewasaHepatosplenomegali, gejala neuropsikiatrik di kemudian hariMiglustat
Penyakit GaucherGBA [19659028] ARAkumulasi glucosylceramide dan turunan sitotoksik glukosilceramidaAwal masa kanak-kanak dewasaTipe 1: hepatosplenomegali, anomali tulang, sitopenia Tipe 2: kematian dini disebabkan oleh gejala neurologis Tipe 3: encephalopathy progresif dan gejala sistemikMiglustat, terapi penggantian enzim
Penyakit Tay-SachsHEXAARGangguan katabolisme dan akhirnya akumulasi gangliosida GM2, terutama pada neuronBiasanya kekanak-kanakan, kadang-kadang terlambat- onsetKematian dini disebabkan retardasi psikomotor, neurodegenerasi, dan kelemahan otot Bintik merah di fundus okular
Penyakit SandhoffHEXBARGangguan katabolisme dan akhirnya akumulasi gangliosida GM2, terutama pada neuronBiasanya infantil, kadang-kadang terlambat- onsetKematian dini dikaitkan dengan retardasi psikomotor, neurodegenerasi, dan kelemahan otot Bintik merah di fundus okular
Gangguan lipid metabolisme
AbetalipoproteinemiaMTTPARPenurunan penyerapan lemak makanan, kolesterol, dan vitamin yang larut dalam lemakMasa kecil, kadang-kadang terlambat- onsetKegagalan untuk berkembang dan gagal tumbuh, hepatomegali dengan steatosis, diare, ataxiaVitamin E dosis tinggi, suplementasi vitamin A, D, dan K, diet rendah lemak
Cerebrotendinous xanthomatosisCYP27A 1ARKolesterol dan akumulasi kolestanol dalam selMasa kanak-kanakDiare, sakit kuning, katarak prematur, ataksia; xanthomata pada dekade kedua atau ketigaAsam Chenodeoxycholic dan terapi statin
Gangguan metabolisme karbohidrat
Defisiensi transporter tipe 1SLC2A1ADPenurunan transport glukosa dari darah ke jaringan otakMasa kanak-kanak infantil, kadang-kadang terlambat- onsetRetardasi psikomotor, kejang, mikrosefali, kelenturan, gangguan gerakDiet ketogenik
Gangguan mineral, logam, dan vitamin metabolisme
penyakit WilsonATP7BARAkumulasi tembaga, terutama di hati dan otakAnak usia dini – dewasaPenyakit hati, gejala neurologis dan kejiwaan, cincin Kayser ‐ Fleischer [19659028] Penicillamine, trientine, zinc
Hypermanganesemia dengan dystonia 1SLC30A10ARAkumulasi mangan di hati dan basal gangliaMasa kanak-kanak- remaja [196] 59028] Distonia berat dan gangguan pergerakan lainnya, disfungsi hatiTerapi khelasi, suplementasi besi
Pantothenate kinase-associated neurodegenerationPKAN2ARAkumulasi zat besi, terutama di globus pallidusMasa kanak-kanakDystonia, chorea, rigidity, dysarthria, pigmentary retinopathy, keterlambatan perkembangan
Adult-onset dystonia-parkinsonismPLA2G6ARAkumulasi zat besi, terutama di globus pallidus [19659028] DewasaParkinsonisme, dystonia, penurunan kognitif
Biotin-thiamine-responsif penyakit basal gangliaSLC19A3ARPenurunan penyerapan thiamine ke dalam sel, menyebabkan penghancuran kepala caudate dan putamenInfantil-remajadystonia akut, ensefalopatiTiamin dan biotin
Ataxia dengan defisiensi vitamin ETTPAARPenurunan penggabungan vitamin E ke dalam lipoprotein densitas-sangat rendah, yang mengarah ke tingkat plasma rendah vitamin EMasa kanak-kanak-dewasaAtaksia, areflexia, gangguan proprioceptionVitamin E
Gangguan asam amino metabolisme
Penyakit Sirup Kencing MapleBCKDHA, BCKDHB, DBTARMencegah gangguan normal leusin, isoleusin, dan valin, menyebabkan akumulasi asam aminoInfantil, onset lanjut Presentasi jarangBau sirup Maple di cerumen dan kemudian di urin, memberi makan yang buruk, encephalopathy progresif, intermiten apnea, gerakan stereotipDiet protein rendah, leucine-, isoleucine-, dan asam amino bebas valin, regimen darurat
Glutaric aciduria tipe 1GCDHARMencegah pemecahan lisin, hidroksisin, dan triptofan, menyebabkan akumulasi metabolitMasa kanak-kanakAkut e krisis nefalopati, dystonia (dengan onset berbahaya)Penghindaran dan pengobatan pemicu, pembatasan lisin diet, L-karnitin, rejimen darurat
Gangguan kongenital glikosilasi
Kekurangan Phosphomannomutase 2PMM2 [19659028] ARMempengaruhi biosintesis glikoproteinMasa kecil, kadang-kadang terlambat- onsetKeterlambatan perkembangan, hipotonia, ataksia, retinitis pigmentosa, strabismus, kejang, distribusi lemak abnormal
Gangguan metabolisme purin atau pirimidin [19659119] Lesch-Nyhan syndromeHPRTX-linked resesifMempengaruhi gangguan purin, yang menyebabkan tingginya kadar asam urat dalam darahInfantil-dewasaDistonia berat dan kelainan perilaku, termasuk self-injuryPengobatan hyperuricemia
Gangguan peroxisomal
Gangguan spektrum ZellwegerGen PEXARMempengaruhi ia pembentukan peroksisom fungsionalInfantil, kadang-kadang terlambat- onsetHypotonia, kejang, tuli, keterlambatan perkembangan, karakteristik penampilan wajah, disfungsi hati
Neurotransmitter disorder
Defisiensi asam dekarboksilase asam amino AromatikDDCARMengurangi produksi dopamine, serotonin, dan tryptamineBiasanya infantil, kadang-kadang terlambat- onsetDystonia, retardasi psikomotor, kelenturan, disfungsi otonomPyridoxine, dopamine agonists, dan MAO-inhibitor
Tirosin hidroksilase defisiensiTHARPenurunan konversi L-tyrosine menjadi l ‐dopa
                        
Biasanya kekanak-kanakan, kadang-kadang terlambat- onsetDystonia, defisit intelektual ringan l ‐dopa
                        
GTP ‐ CH ‐ I defisiensiGCH1AR atau ADGangguan dari tetrahydrobiopterin (BH4) biosintesisInfantil ‐ remajaRetardasi psikomotor, kejang, kantuk, gerakan abnormal, otonom disfungsi l ‐dopa, 5 ‐ hydroxytryptophan, dan tetrahydrobiopterin (dua yang terakhir hanya dalam bentuk resesif)
                        
Sepiapterin reduktase defisiensiSPRAR (atau AD?)Gangguan dari biosintesis tetrahidrobiopterin (BH4)Biasanya infantilDystonia, retardasi psikomotor, hypotonia aksial, kelemahan l ‐dopa, 5 ‐ hydroxytryptophan, dan tetrahydrobiopterin
                        
6-Pyruvoyl-tetrahydropterin synthase defisiensiPTSARGangguan dari biosintesis tetrahidrobiopterin (BH4)Biasanya kekanak-kanakan, kadang-kadang terlambat- onsetRetardasi psikomotor, kejang, mengantuk, abnormal gerakan, disfungsi otonom l ‐dopa, 5 ‐ hydroxytryptophan, dan tetrahydrobiopterin
                        
Otak dopamin-serotonin penyakit transportasi vesikulerSLC18A2ARGangguan transportasi monoamina pada vesikula sinaptikBiasanya infantil, kadang-kadang terlambat- onsetDystonia-parkinsonism, disfungsi otonom, perkembangan penundaanAgonis Dopamin
Sindrom defisiensi transport dopaminSLC6A3ARKehilangan fungsi transport dopamin presinaptikBiasanya infantilDystonia-parkinsonism, keterlambatan perkembangan
Gangguan metabolisme energi
Penyakit MitokondriaBeberapa genAR, AD, X-linkedGangguan rantai pernapasan atau sistem fosforilasi oksidatifInfantil dewasaBerbagai macam gejala , termasuk gangguan gerak, retardasi psikomotor atau regresi, epilepsi, kelemahan otot, migrain
defisiensi piruvat dehidrogenase E2DLATAR [19659] 028] Akumulasi piruvat dalam sel, menghasilkan produksi asam laktat dan alaninBiasanya kekanak-kanakan, kadang-kadang terlambat- onsetAsidosis laktat neonatal berat, menyebabkan kematian, dystoniaDiet ketogenik, tiamin, triheptanoin [19659309] Tabel 4.
             Abnormalitas gerakan mata pada kesalahan metabolisme bawaan
            

Gangguan Saccade

PtosisGangguan PenglihatanKrisis OculogyricNystagmusOsilasi Saccadic (Flutter dan Opsoclonus) ParalysisDysmetricLambatOkuler Motor Apraxia (Defisit Inisiasi Saccade)Gangguan Pengeditan HalusGangguan Optokinetik NistagmusGangguan Refleks Vestibulo-okularEstimasi Prevalensi Gangguan Gerakan Mata
Penyakit penyimpanan lisosom
Niemann-Pick tipe Cx (V)xxx+
Penyakit Gaucher tipe 1x?
Penyakit Gaucher tipe 2xxxxx+
Penyakit Gaucher tipe 3x (H)xxxxx+
Penyakit Tay-Sachs, bentuk kekanak-kanakanxx (V) [19659351] x+/–
Penyakit Tay-Sachs, bentuk onset lambatx (V)xxxx+/– [19659331] Penyakit Sandhoffxxxxxx?
Gangguan metabolisme lipid
Abetalipoproteinemiax [19659329] xxxxxx+
Cerebrotendinous xanthomatosisxxxx [19659353] +/–
Gangguan metabolisme karbohidrat
Defisiensi pengangkutan glukosa tipe 1xxx+
Gangguan mineral, logam, dan metabolisme vitamin
penyakit Wilsonxxx (V)xxxxx+
Hypermanganesemia dengan dystonia 1xx?
Pantothenate kinase-associated neurodegenerationxxxxxxx+/–
Dewasa dystonia ‐ parkinsonismexx [19659329] xx (V)xx+/–
Biotin-thiamine-responsif penyakit ganglia basalxx (V)x [19659353]?
Ataxia dengan defisiensi vitamin Exxxxxx+
Gangguan metabolisme asam amino
Penyakit Sirup Sirup Maplexxxxx+/–
Glutaric aciduria tipe 1xx [19659327] x (V)x+/–
Gangguan kongenital glikosilasi
Phosphomannomutase 2 defisiensixxxxxxx+
Gangguan metabolisme purin atau pirimidin
Lesch-Nyhan syndromexxx+/–
Gangguan peroksisom
Gangguan spektrum Zellwegerxxxx+
Gangguan neurotransmitter
Dopamine transporter deficiency syndromexxxxx+
Gangguan lain dari sintesis dopamin atau transportasi a
                           
                        
x+/–
Gangguan metabolisme energi
Penyakit Mitokondriaxxxx (PEO)xxxxx+
Kekurangan piruvat dehidrogenase E2xxx (V)x?
  • x: Hadir.
                         
                      
  • defisiensi dekarboksilase asam Aromatik L-amino decarboxylase, defisiensi tirosin hidroksilase, defisiensi GTP-CH-I (dominan dan resesif), defisiensi reduktase sepiapterin, defisiensi 6-pyruvoyl-tetrahydropterin synthase, penyakit transportasi vesikuler dopamin-serotonin otak .
                         
                      
  • (V): Terutama vertikal. (H): Terutama horizontal. (PEO): Opththalmoplegia eksternal progresif.
                         
                      
  • +: sering. + / -: jarang. ?: tidak diketahui.
                         
                      

Penyakit Penyimpanan Lisosom

NP-onset lambat ‐ C biasanya muncul dengan masalah neurologis. Gangguan gerakan sering terjadi, terutama dalam bentuk onset remaja dan dewasa. 14 Gangguan pergerakan mata juga merupakan fitur penting. Vertikal supranuclear gaze palsy (VSGP) adalah fitur utama dan hadir di sekitar 65% pasien. 15 VSGP pada pasien dengan NP-C ditandai oleh kelumpuhan vertikal (terutama ke bawah) saccade, sedangkan halus pengejaran pada awalnya terhindar. 16 Horizontal saccades awalnya diawetkan, tetapi pada akhirnya terpengaruh ketika penyakit berkembang. 1718 A Fenomena rumah terjadi ketika mencoba saccade vertikal: Mata tidak bergerak secara langsung ke atas dan ke bawah, tetapi pada busur lateral (Video 1). 1619 Fenomena serupa terjadi selama saccade horizontal dalam penyakit Gaucher. Tidak ada kelainan respon vestibulo-okular telah ditemukan. 20 Perawatan mungkin dengan Miglustat. 21

Penyakit Gaucher tipe 2 (bentuk neurologis akut) dan tipe 3 (bentuk neurologis subakut) ) adalah bentuk neuronopati dari gangguan penyimpanan lisosom ini. Penyakit Gaucher tipe 2 hadir selama masa bayi dan kelainan gerakan mata adalah tanda-tanda awal pada anak-anak yang terkena, termasuk paralisis motorik okular, kelambatan saccade, oculomotor “apraxia,” dan strabismus. 2223 [19659003] Jenis penyakit 3 Gaucher hadir selama masa kanak-kanak atau remaja. Gangguan gerakan umum terjadi pada tipe 3, terutama ataksia dan parkinsonisme. 24 Namun, pasien sering datang dengan (myoclonus) epilepsy dan supranuclear gaze palsy yang hanya mempengaruhi pandangan horizontal. 2527 Horizontal saccade sangat lambat dan mungkin menunjukkan lintasan melengkung, sedangkan saccade vertikal diawetkan pada awalnya. 2830 Respons vestibulo-okular mungkin terganggu. 31 Apraxia motorik okular, yang sebenarnya mencerminkan pola abnormal gerakan kepala yang berhubungan dengan defek pada inisiasi saccade, juga diamati pada Gaucher tipe 2 dan 3. 3032 Serupa dengan NP-C, pola-pola saccade abnormal dapat digunakan untuk memantau perkembangan penyakit. 933 Penyakit Gaucher tipe 1 adalah bentuk non-neurologis kronis; Namun, kelambatan saccade halus telah dilaporkan pada beberapa pasien. 223436 Terapi penggantian enzim dan terapi pengurangan substrat tersedia. 21

Dalam bentuk onset awal penyakit Tay-Sachs (GM2 gangliosidosis), gejala motorik sering terjadi. Hal ini disebabkan oleh disfungsi neuron motorik dan keterlibatan serebelar dengan ataksia. 37 Kelainan gerakan mata bukan merupakan fitur klasik dari penyakit Tays Sachs terlambat, tetapi gangguan pengejaran halus dengan sentakan gelombang persegi (intrusi saccadic ), deselerasi sementara dari saccade, dan up-gaze palsy telah dijelaskan. Respon vestibulo-okular normal. 3740 Pada awal-onset penyakit Tach-Sachs, pandangan vertikal terganggu pandangan awal dan horizontal kemudian pada penyakit. 9 [19659003] Perawatan tidak tersedia.
            

Gambaran klinis penyakit Sandhoff (GM2 gangliosidosis) mirip dengan penyakit Tay-Sachs. Bentuk anak usia dini adalah yang paling umum. Bentuk onset lambat penyakit Sandhoff jarang dan memiliki fenotipe yang lebih ringan. Mereka sering hadir sebagai gangguan neurologis yang kompleks dengan ataksia, chorea, tremor, dystonia, atau parkinsonisme dalam kombinasi dengan disfungsi neuron motorik. 21 Abnormalitas gerakan mata termasuk gangguan saksade horizontal dan vertikal dengan nystagmus. 4143 Seorang pasien dengan penyakit Sandhoff dewasa dan nistagmus pendular dalam kombinasi dengan tremor palatal telah dijelaskan. 41 Perawatan tidak tersedia.
            

Gangguan Metabolisme Lipid

Tanda abetalipoproteinemia terjadi pada awal kehidupan dan berkembang seiring waktu. Manifestasi neurologis yang dihasilkan dari kekurangan vitamin sering dimulai pada dekade pertama atau kedua kehidupan. Vitamin E rendah khususnya dapat menyebabkan gejala-gejala neurologis progresif yang mempengaruhi sistem saraf perifer dan pusat. Pasien dewasa menunjukkan malabsorpsi, steatosis, transaminase hati abnormal, dan tanda-tanda neurologis. 21 Kelainan gerakan mata yang khas, termasuk gangguan pandangan progresif dikaitkan dengan paresis dari otot rektus medial dan pola karakteristik nistagmus terdisosiasi. Yang terakhir ini terdiri dari nistagmus yang kuat, tetapi dengan kisaran terbatas pada mata penguat, dan nistagmus yang kurang intens, tetapi dengan kisaran penuh, pada mata yang abduksi. Pasien mengeluh kesulitan membaca dan kesulitan yang terkait dengan gangguan konvergensi. Saccade lambat dan hipometrik. Nystagmus vestibular dan nystagmus optokinetic memiliki fase cepat yang abnormal atau tidak ada. 44 Diet rendah lemak dengan mengurangi asam lemak rantai panjang dan suplemen vitamin yang larut dalam lemak direkomendasikan. 21

Late-onset xanthomatosis cerebrotendinous ditandai dengan tendon xanthomas, gejala psikiatri, dan gejala neurologis, termasuk piramidal, cerebellar, dan tanda ekstrapiramidal pada dekade kedua atau ketiga kehidupan. 2145 Pasien menunjukkan pengejaran abnormal, peningkatan intrusi saccadic, multistep saccade, dan defisit antisaccade. 46 Asam Chenodeoxycolic dan terapi statin adalah pengobatan yang efektif dan dapat mencegah keterlibatan neurologis jika dimulai sejak dini. 214748

            
         

         
         

            
            

Gangguan Metabolisme Karbohidrat

Gejala kekurangan transporter glukosa tipe 1 biasanya terjadi pada awal kehidupan, tetapi bisa terjadi pada masa remaja atau dewasa. Dalam bentuk presentasi terlambat, paroxysmal exercise-induced dyskinesia terjadi yang sebagian besar bermanifestasi sebagai dystonia, chorea, dan ballism. Epilepsi juga diamati. 49 Abnormalitas gerakan mata adalah umum dan mungkin sangat karakteristik episode paroksismal multidirectional singkat gerakan mata cepat dalam kombinasi dengan gerakan kepala dalam arah yang sama, sebuah fenomena yang disebut tatapan tatapan yang menyimpang. [19659571] 50 Eye rolling dan fluttering, strabismus, opsoclonus, dan pembatasan gerakan mata vertikal juga telah dijelaskan. 5052 Diagnosis dini penting karena gangguan ini dapat diobati with a ketogenic diet.21

            
         

         
         

            
            

Disorders of Mineral, Metal, or Vitamin Metabolism

Symptoms of Wilson's disease often begin in the teenage years. Liver disease is frequently the presenting sign, but psychiatric and neurological symptoms including movement disorders are also frequent presentations. The Kayser‐Fleischer ring, copper deposits that form a ring in the cornea, is the ophthalmological hallmark of Wilson's disease.21 Abnormalities of eye movements are frequently present. Impaired vertical, but sometimes also horizontal pursuit, selective slowing of downward saccades, and dysmetria of saccades are all reported.5357 Gaze distractibility has also been described in which patients cannot fix their eyes on a stationary or moving object for more than a few seconds without being distracted by other stimuli.58 At least 1 patient with oculogyric crises has been reported on.59 Treatment is possible with chelation therapy.21

Adult‐onset hypermanganesemia with dystonia 1 is characterized by parkinsonism, whereas children usually present with dystonia. Bilateral hyperintensities in the basal ganglia and white matter attrobuted to accumulation of manganese are typically observed on brain imaging.21 Increased latency of saccades, misdirected antisaccades, and multistep saccades have been observed by one of the authors (A.R., personal observations). Chelation therapy and iron supplementation are recommended21.
            

Pantothenate kinase‐associated neurodegeneration (or NBIA type 1) is the most common form of neurodegeneration with brain iron accumulation (NBIA). This is reflected in the “eye‐of‐the‐tiger” sign on brain MRI.60 Late‐onset disease occurs during the second or third decade. It is slowly progressive and is characterized by speech problems, movement disorders, and psychiatric symptoms.61 Horizontal and vertical supranuclear gaze palsy, impaired saccades, abnormal optokinetic nystagmus, and impaired horizontal vestibulo‐ocular responses have been described.6263 Oculogyric crisis has been reported in 1 patient.60 Treatment with chelation therapy is not effective.21

Adult‐onset dystonia‐parkinsonism (NBIA type 2) also belongs to the heterogeneous group of degenerative disorders causing iron accumulation. Adults usually present before the age of 30 and have parkinsonism, dystonia and cognitive decline. Ophthalmic features include strabismus, up‐gaze palsy, impaired pursuit with saccadic intrusions, and pendular nystagmus. Vestibulo‐ocular responses are not impaired.64 A case of oculogyric crisis induced by levodopa has been described in a patient with adult‐onset dystonia‐parkinsonism.65 Only symptomatic treatment is available.
            

The onset of biotin‐thiamine‐responsive basal ganglia disease is usually during early childhood, but can occur later in life.2166 In addition to acute dystonia and encephalopathy, bilateral external ophthalmoplegia is observed.6769 Diagnosis is important because treatment with thiamine and biotin can be life‐saving.
            

Finally, onset of ataxia with vitamin E deficiency can be at any age. Symptoms include ataxia, areflexia, and impaired proprioception. Nystagmus is observed as part of a cerebellar syndrome. Impaired smooth pursuit, slow saccades, ocular motor apraxia, and strabismus have been reported.97072 Treatment is with high‐dose vitamin E supplementation.72

            
         

         
         

            
            

Disorders of Amino Acid Metabolism

Four clinical subtypes of maple syrup urine disease (MSUD) are described. Classic MSUD presents soon after birth and is a severe and often rapidly lethal disorder. The phenotypes of the other subtypes (intermediate, intermittent, and thiamine‐responsive MSUD) are overlapping. Presentation in adulthood is very rare. Patients with MSUD may decompensate during catabolic states and develop behavioral changes, nausea, vomiting, and eventually coma attributed to cerebral edema. Movement disorders may also be present.21 Abnormalities of eye movements are described in infants and vary from up‐gaze palsy and adduction weakness to absence of voluntary eye movements with absent vestibulo‐ocular reflexes.7375 Treatment is with a low‐protein diet in combination with a leucine‐, isoleucine‐, and valine‐free amino acid supplement. Emergency treatment is necessary during metabolic stress, such as intercurrent illnesses.21

Glutaric aciduria type 1 (GA1) usually begins in childhood, but adult‐onset has been reported as well. Catabolic episodes and intercurrent illnesses result in damage to the caudate nucleus and putamen, causing severe dystonia.21 Ocular abnormalities include intraretinal haemorrhages, cataract, and pigmentary retinopathy.76 A 19‐year‐old woman with GA1 showed horizontal nystagmus, upward gaze palsy, and paralysis of convergence.77 Other patients with gaze palsy have been described, but gaze palsy in these patients might be secondary to increased intracranial pressure attributed to the intracranial haemorrhages that may be present in GA1.76 Dietary treatment with a low‐lysine diet and carnitine supplementation prevents damage to the striatum. Similar to MSUD, emergency treatment is necessary to prevent catabolism during periods of fever or prolonged fasting.21

            
         

         
         

            
            

Congenital Disorders of Glycosylation

Phosphomannomutase 2 deficiency (PMM2‐CDG or CDG1A) is the most common congenital disorder of glycosylation. The phenotype is variable, and multiple organs can be involved.21 PMM2‐CDG is usually diagnosed in childhood, but attenuated forms present later. In adulthood, the symptoms may be mild and include ataxia and learning difficulties.78 A whole range of ocular manifestations can occur and include strabismus, impaired smooth pursuit, nystagmus, ocular flutter, ocular motor apraxia, impaired optokinetic nystagmus, and impaired vestibulo‐ocular reflexes.7982 Strabismus and nystagmus might be secondary to visual impairment, although they are also described in patients with PMM2‐CDG who have normal vision.7882 Other subtypes of congenital disorders of glycosylation 1 are less common, but some of these patients also show strabismus and nystagmus.82 With the exception of a few subtypes of CDG syndromes, treatment is not available.
            

Disorders of Purine or Pyrimidine Metabolism

Variants of Lesch Nyhan syndrome are described that present in early adulthood with symptoms of hyperuricemia, for example, nephrolithiasis, crystalluria, and gout.21 Ocular motor abnormalities are observed particularly in severe (early‐onset) HPRT deficiency and include impaired smooth pursuit and difficulty initiating voluntary saccades that appears as an ocular motor apraxia.83 Hyperuricemia must be treated.21

            
         

         
         

            
            

Peroxisomal Disorders

In patients suffering from Zellweger spectrum disorders, three different presentations can be observed: a neonatal‐infantile, a childhood, and an adolescent‐adult presentation. The majority of patients presents in childhood.84 The phenotype is milder when the disease begins in adolescents or adults. Patients have mild‐to‐severe cognitive impairment in combination with retinal dystrophy, cataract, glaucoma, hearing impairment, ataxia, pyramidal symptoms, or peripheral neuropathy.21 Vision is frequently impaired.84 Ocular motor abnormalities include hypometric saccades (particularly in the horizontal plane), saccadic intrusions (square‐wave jerks), and gaze‐evoked nystagmus.85 Pendular nystagmus can be observed.86 No curative treatment is available.
            

Neurotransmitter disorders

Disorders of neurotransmitters, especially those that affect the dopaminergic pathways, can cause dystonia with oculogyric crises. Response to low doses of l‐dopa in some of these diseases is excellent. Neurotransmitter disorders can be divided into those affecting synthesis, those affecting dopamine transport, and those affecting degradation.
            

Oculogyric crisis is frequently observed in disorders affecting dopamine synthesis, whereas other abnormalties of eye movements are rare in these disorders.87 Many of these disorders present early in life and, for most of the neurotransmitter disorders, late‐onset presentation is rare. Patients with milder forms of these disorders may remain undiagnosed until adolescence or adulthood, or may be mistakenly diagnosed with cerebral palsy.21 However, recognition of these disorders is important because patients can improve dramatically when treated properly. Most of the late‐onset neurotransmitter disorders are caused by autosomal dominant GTP‐CH‐I deficiency. Patients present with dystonia of the lower limbs that usually progresses to generalized dystonia, although the late‐onset form can also be associated with parkinsonism.88 Autosomal recessive forms of GTP‐CH‐I deficiency have also been described. Oculogyric crises are more frequent in recessive than dominant forms of GTP‐CH‐I deficiency.8991 Patients with aromatic L‐amino acid decarboxylase deficiency (AADC),2192 tyrosine hydroxylase deficiency,9396 and 6‐pyruvoyl‐tetrahydropterin synthase deficiency9798 may show oculogyric crisis, in particular in AADC in which oculogyric crisis is one of the key features.9299100 Finally, oculogyric crisis is also described in sepiapterin reductase deficiency.101103

Disorders affecting dopamine transport include brain dopamine‐serotonin vesicular disease (vesicular monoamine transporter 2 deficiency) and dopamine transporter deficiency syndrome (DAT deficiency). In the latter, adult onset is reported with parkinsonism and psychiatric symptoms.104 Both disorders are associated with oculogyric crisis.87105106 Other abnormalities of eye movements are also observed in DAT deficiency, including saccadic intrusions during smooth pursuit, saccadic oscillations (ocular flutter), slow saccadic eye movements, and ocular motor apraxia.87104107

            
         

         
         

            
            

Energy Metabolism Disorders

Mitochondrial diseases are a group of disorders caused by mutations in mitochondrial DNA (mtDNA; either maternally inherited or de novo) or nuclear DNA (Mendelian inherited). Tissues with high energy needs are commonly affected, including brain, heart, and skeletal muscles. There is a wide range of clinical phenotypes, and onset varies widely. Neurological involvement causes movement disorders, psychomotor retardation or regression, epilepsy, muscle weakness, and migraine.108 Adult onset of mitochondrial disease is especially frequent in disorders caused by multiple deletions in mtDNA, probably attributed to accumulation of mtDNA defects.108 Ocular involvement is frequent, and both central and peripheral causes of eye movements can be present. A well‐known form of ocular motor dysfunction in mitochondrial disease is PEO, characterized by progressive bilateral ptosis and weakness of the extraocular muscles. PEO often occurs in association with other symptoms.109 When it is the sole feature, it is called chronic PEO. PEO is seen in Kearn‐Sayre's syndrome, Pearson's syndrome, and multiple disorders attributed to mitochondrial deletions or point mutations.110 In mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy, PEO is characterized by slow and hypometric saccades, particularly for saccades larger than 10 degrees, and abducting saccades are slower than adducting saccades.111 Central eye movement disorders are observed in patients with Leigh's syndrome (subacute necrotizing encephalomyelopathy). Patients with early‐onset disease show disorders similar to those attributed to thiamine deficieny, including gaze‐evoked nystagmus, impaired vestibular responses, internuclear ophthalmoplegia, and upbeat nystagmus switching to downbeat nystagmus during convergence.9112 A combination of PEO with central eye movement disorders has been described in POLG‐related disorders. The phenotype of POLG‐related disorders is variable; it ranges from severe and often lethal childhood forms to later‐onset forms with a continuum of overlapping phenotypes, including ophthalmoplegia.113 In addition to ophthalmoplegia, ptosis, gaze‐evoked nystagmus, rebound nystagmus, abnormalties of saccades (dysmetria and slowing), and impaired pursuit have been observed.114 Treatment of mitochondrial diseases is still limited and includes vitamins and cofactors.21

Pyruvate dehydrogenase deficiency is divided into different subtypes. An adult patient diagnosed with pyruvate dehydrogenase E1 deficiency showed parkinsonism, impaired up gaze, and jerky horizontal eye movements during pursuit.115 Pendular nystagmus, eye rolling, and ocular motor apraxia are reported in children with pyruvate dehydrogenase E2 deficiency.116 The disease can be treated with a ketogenic diet, thiamine, L‐carnitine, and α‐lipoic acid.117

            
         

         
      

         
         

Conclusions

We have reviewed IEM in which the onset of symptoms can occur relatively late in life and in which ocular motor abnormalities can be a prominent sign. Recognition of these patterns of abnormalities of eye movements is important because they may be the key to accurate early diagnosis and thus to a timely start of treatment. Unfortunately, there continues to be a lack of information about eye movement disorders in many IEMs because little attention is given to them in daily practice. Examination of the vestibular system, in particular, is neglected in most studies even though it often provides essential information about localization and diagnosis. Disorders of hearing are commonly recognized in many IEMs, but vestibular function is rarely commented upon. A standard, focused examination of the different subtypes of eye movements (range of motion, gaze‐holding, saccades, pursuit, and vestibular responses) can be performed relatively quickly in most patients during routine physical examination. Testing with video‐oculography has also become more user‐ and patient‐friendly and helps to quantify the eye movement abnormalities, making these abnormalities a valuable biomarker for following the natural course of disease or the response to therapies.