Jurnal Internasional Gangguan limfoproliferatif terkait immunodefisiensi: waktu untuk penilaian kembali?

Download Jurnal Disini

Abstrak

Gangguan limfoproliferatif terkait imunodefisiensi (IA-LPD) secara patologis dan klinis heterogen. Dalam banyak contoh, fitur serupa dibagi oleh spektrum IA-LPD di pengaturan beragam secara klinis. Namun, Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) mengklasifikasikan IA-LPD oleh pengaturan immunodeficiency mereka sebagian besar sesuai dengan paradigma gangguan limfoproliferatif pasca-transplantasi tetapi dengan terminologi yang tidak konsisten dan definisi penyakit. Bidang ini saat ini tidak memiliki standardisasi dan akan sangat bermanfaat dari pemikiran di seluruh kategori imunodefisiensi dengan mengadopsi kosakata kerja umum untuk lebih memahami gangguan ini dan memandu manajemen klinis. Kami mengusulkan nomenklatur pemisah 3 bagian yang mencakup nama lesi, virus terkait, dan pengaturan imunodefisiensi spesifik untuk semua IA-LPD. Gangguan limfoproliferatif sel-B (LPD) biasanya virus Epstein-Barr (EBV) + dan menunjukkan spektrum lesi, termasuk hiperplasia, LPD polimorfik, limfoma agresif, dan jarang limfoma indolen. Virus herpes manusia 8-terkait LPD juga termasuk proliferasi poliklonal dan monoklonal. EBV LPD sel B dan LPD sel T dan NK jarang dan kurang dikarakterisasi dengan baik. Pengakuan imunodefisiensi adalah penting karena berdampak pada pilihan pilihan pengobatan. Ada kebutuhan mendesak untuk penilaian kembali IA-LPD karena kerangka kerja yang umum akan memfasilitasi wawasan biologis yang bermakna dan membuka jalan bagi pekerjaan di masa depan di lapangan.

Pendahuluan

Gangguan limfoproliferatif terkait imunodefisiensi (IA-LPD) adalah kelompok heterogen lesi dengan fitur klinikopathologic variabel. Klasifikasi Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) mengakui 4 jenis IA-LPD: gangguan limfoproliferatif pasca transplantasi (PTLD), limfoma yang terkait dengan infeksi HIV, limfoproliferasi terkait dengan gangguan kekebalan primer, dan IA-LPD iatrogenik lainnya. 1 Dalam klasifikasi WHO, IA-LPD ini dijelaskan dalam 4 bab terpisah sesuai dengan faktor risiko klinis yang mendasarinya. Pengkategorian ini sebagian besar didasarkan pada pengetahuan klinis dan opsi terapeutik spesifik yang digunakan di masing-masing pengaturan tersebut. Pendekatan saat ini mengabaikan fitur onkogenik, biologis, dan patologis umum di antara berbagai pengaturan imunodefisiensi dan sebagai gantinya menekankan fitur khas yang merupakan karakteristik dari setiap pengaturan. Meskipun histologi bersama, immunophenotype, dan fitur genetik, klasifikasi WHO secara sewenang-wenang memisahkan IA-LPD dan mengarah pada penggunaan terminologi yang berbeda, dan kadang-kadang bahkan kriteria diagnostik yang berbeda, untuk IA-LPD serupa yang terjadi di berbagai pengaturan imunodefisiensi. Jenis-jenis baru IA-LPD yang telah muncul dalam menghadapi agen terapeutik yang lebih baru tidak disebutkan dalam klasifikasi saat ini, dan pengaturan imunodefisiensi kurang dikenal lainnya, seperti penuaan kekebalan, belum dimasukkan sebagai penyebab imunodefisiensi.

Diminta oleh kebutuhan untuk penilaian kembali dari pendekatan saat ini untuk diagnosis IA-LPD, Society for Hematopathology dan Asosiasi Eropa untuk Hematopoologi melakukan lokakarya tentang imunodefisiensi dan disregulasi pada bulan Oktober 2015. Dalam perspektif ini, kami bertujuan untuk menyediakan kerangka kerja umum untuk IA-LPD yang akan memungkinkan pendekatan sistematis untuk studi lebih lanjut dan mendukung perbandingan dan interpretasi data yang bermakna, sehingga kriteria diagnostik dapat didefinisikan dengan lebih baik. Adopsi kerangka kerja umum dengan terminologi terpadu yang dapat diterapkan di seluruh pengaturan klinis akan bermanfaat dalam menurunkan wawasan biologis, memprediksi perilaku klinis, dan mengembangkan strategi pengobatan baru.

Usulan kerangka pemersatu untuk klasifikasi IA-LPD

Di Society for Hematopathology dan Asosiasi Eropa untuk lokakarya Haematopatologi dan dalam proses yang sesuai, 27 a kosakata kerja yang dibagi diusulkan berdasarkan nomenklatur pemersatu 3-bagian untuk semua IA-LPD: (1) nama lesi atau perkiraan terdekat dengan terminologi WHO, (2) virus terkait, seperti virus Epstein-Barr (EBV ) atau Kaposi sarkoma-virus terkait / virus herpes manusia 8 (HHV8), jika ada, dan (3) latar belakang imunodefisiensi spesifik (Tabel 1). Standarisasi nomenklatur menyediakan pendekatan non-hierarkis untuk diagnosis kelompok di mana gangguan limfoproliferatif (LPD) dengan morfologi, imunofenotipik, dan fitur genetik yang serupa dari latar belakang imunodefisiensi yang berbeda dapat diklasifikasikan bersama. Pendekatan ini tidak selalu menetapkan kausalitas ke pengaturan immunodeficiency atau ke virus terkait tetapi mengakui konteks klinis di mana LPD muncul dan meminta pertimbangan lebih lanjut dari risiko yang sesuai dan / atau manajemen klinis alternatif yang diperlukan. Untuk keperluan tinjauan ini, kami memfokuskan komentar kami terutama pada EBV- dan HHV8-terkait LPD.

Tabel 1.

Mengusulkan nomenklatur yang menyatukan dan contoh-contoh LPD terkait imunodefisiensi

Fitur bersama IA-LPD di pengaturan yang berbeda dan konsekuensi klinis mereka

Rentang morfologis LPD yang timbul di latar belakang immunodeficiency paling baik dijelaskan dalam pengaturan posttransplant. PTLD biasanya adalah proliferasi sel-B yang terkait EBV, meskipun proliferasi sel T dan NK, serta EBV IA-LPD, juga diakui. Sebagai prototipe, EBV-terkait B-sel IA-LPD akan dibahas secara rinci lebih lanjut karena mereka mencontohkan rentang morfologi yang sama dalam pengaturan imunodefisiensi yang berbeda (Gambar 1). Kisaran ini termasuk hiperplasia sel B, B-LPD polimorfik, limfoma sel B indolen, limfoma sel B agresif, dan proliferasi limfoma Hodgkin klasik. Oleh karena itu, nomenklatur terpadu adalah layak, meskipun konsekuensi klinis dan pilihan perawatan khusus untuk IA-LPD dapat berbeda sesuai dengan pengaturan imunodefisiensi spesifik. Di antara berbagai faktor yang berkontribusi terhadap patogenesis IA-LPD, beberapa dapat dibagi, sedangkan yang lain mungkin spesifik untuk pengaturan immunodeficiency (misalnya, genotoksisitas kemoterapi multiagent sebelumnya dalam imunodefisiensi iatrogenik). Kerangka kerja dan kosakata yang umum akan memungkinkan penentu bersama dan pengaturan khusus dari IA-LPD ini untuk diteliti lebih lanjut dan dipahami dengan lebih baik.

Gambar 1.

Immunodeficiency-terkait proliferasi sel B.

EBV-terkait LPD gangguan dalam pengaturan immunodeficiency

Seperti yang diusulkan dalam nomenklatur unifying, kriteria diagnostik untuk EBV-terkait IA-LPDs berlaku untuk semua pengaturan imunodefisiensi dan dirangkum dalam Tabel 2. Kesamaan dan perbedaan antara pengaturan imunodefisiensi yang berbeda dan implikasi klinisnya dibahas di bawah ini.

Tabel 2.

Immunodeficiency-associated EBV + B-cell LPD

Immunodeficiency-associated B-cell hyperplasias [19659033] Immunodeficiency-associated B-cell hyperplasias memiliki penampilan morfologis nonspesifik yang tumpang tindih dengan kondisi reaktif lainnya. Oleh karena itu, lesi nondestruktif ini membutuhkan kehadiran EBV untuk hubungan mereka dengan imunodefisiensi untuk diakui. Hubungan dengan immunodeficiency masih bisa diperdebatkan ketika EBV negatif, karena tidak ada penanda selain EBV menunjukkan hubungan dengan immunodeficiency. EBV + hiperplasia sel B telah dilaporkan di PTLD dan iatrogenic LPDs dan mungkin juga diamati pada pengaturan di mana imunodefisiensi kurang jelas, seperti pada pasien usia lanjut. 8 Hiperplasia yang terjadi dalam pengaturan HIV dibahas kemudian (HHV8-terkait LPD). Bahkan ketika kecil klon sel-B atau kelainan kariotipik sederhana hadir, 9 sebagian besar kasus hiperplasi sel-B yang terkait imunodefisiensi regresi secara spontan atau dengan pengurangan imunosupresi (dalam kasus di mana pengurangan imunosupresi adalah layak). Eksisi bedah sering cukup untuk massa tonsil obstruktif. Karena hiperplasia jarang dikaitkan dengan perkembangan IA-LPD yang lebih agresif, manajemen yang waspada seringkali cukup. Korelasi klinis tetap penting untuk menghindari kekurangan dan overdiagnosis.

Immunodeficiency-associated polymorphic B-cell LPD

Berbeda dengan hiperplasia sel B dalam pengaturan immunodeficiency, polymorphic B-LPD adalah lesi destruktif yang menunjukkan penipisan arsitektur jaringan. . Dalam kebanyakan kasus mereka mengandung susunan ulang reseptor gen-sel monoklonal B-sel. Morfologi ini mencakup semua tahap perkembangan sel B, dengan campuran variabel sel B besar dan sel mirip Hodgkin. Berbagai fitur morfologis ini membedakan IA-B-LPD polimorfik dari limfoma sel B non-Hodgkin (disebut “monomorfik” dalam klasifikasi WHO). Berbagai fitur morfologis ini juga harus segera mempertimbangkan imunodefisiensi yang mendasarinya jika belum diketahui. Pendekatan klinis untuk B-LPD polimorfik dapat bervariasi sesuai dengan pengaturan imunodefisiensi spesifik. Sebagian besar kasus polymorphic IA-B-LPDs dalam transplantasi organ padat dan pengaturan klinis iatrogenik menanggapi pengurangan atau penarikan imunosupresi, sedangkan lesi pada orang HIV + dapat merespon pada inisiasi terapi antiretroviral yang sangat aktif. Namun, ketika organ yang ditransplantasikan tidak dapat berisiko penolakan atau penyebab yang mendasari imunosupresi tidak dapat diperbaiki (seperti imunodefisiensi primer dan penuaan kekebalan), pilih pasien yang tidak responsif atau berisiko tinggi mungkin memerlukan perawatan yang lebih agresif, seperti imunoterapi, kemoterapi , atau terapi radiasi.

EBV + ulkus mucocutaneous (MCU) yang layak disebutkan karena memiliki beberapa kesamaan dengan polymorphic IA-B-LPDs. 10 Ini adalah lesi-lesi ulserasi yang sering berbatas nyeri di situs mukosa atau kulit yang tidak membentuk massa. EBV + MCU terdiri dari populasi sel polimorfik yang sering dicampur dengan sel B besar atau sel mirip Hodgkin, seperti yang terlihat di PTLDs polimorfik. Hingga 50% kasus menunjukkan penataan ulang gen reseptor sel monoklonal. 10 Mereka dapat meniru Hodgkin atau limfoma non-Hodgkin secara histologis; Namun, presentasi klinis mereka di situs mukosa atau kulit harus membantu dalam membuat diagnosis yang benar. Kebanyakan EBV + MCU mundur secara spontan atau dengan pengurangan imunosupresi di mana pilihan terakhir dimungkinkan. Kasus yang jarang terjadi dapat menunjukkan relaps dan remisi saja tanpa perkembangan lebih lanjut. Dalam pengaturan posttransplant, penggunaan imunoterapi (rituximab) telah terbukti efektif untuk manajemen klinis EBV + MCU. 11

Immunodeficiency-terkait limfoma B-sel indolen (19659047) Kecil B -sel limfoma di pengaturan immunodeficiency cenderung sering kebetulan daripada kausal terkait. 1 Kehadiran EBV diperlukan untuk hubungan mereka dengan immunodeficiency untuk diakui. Immunodeficiency-associated small B-cell lymphomas adalah EBV + proliferasi plasmacytoid / plasmacytic, seperti extranodal marginal zone lymphoma, lymphoplasmacytic lymphoma, dan plasmacytoma ekstraosseous. 12 Morfologi tumpang tindih dengan polimorfik B- LPD luas dan dapat mewakili kontinum biologis yang sebenarnya. 4 Ada kemungkinan bahwa beberapa limfoma sel B kecil dalam pengaturan immunodeficiency akan secara optimal dikelola dengan strategi pengobatan yang digunakan untuk polimorfik B-LPD.

Immunodeficiency limfoma sel B terkait yang agresif

Limfoma sel B agresif dalam pengaturan imunodefisiensi biasanya, meskipun tidak selalu, EBV + dan secara umum dapat dinamai menurut rekan terdekat mereka pada pasien imunokompeten. Ini termasuk entitas diklasifikasikan sebagai PTLD monomorfik dalam klasifikasi WHO saat ini, termasuk difus limfoma sel B besar (DLBCL), limfoma sel B tingkat tinggi, tidak ditentukan (NOS), limfoma Burkitt, limfoma plasmablastik, dan limfoma Hodgkin klasik ( CHL). EBV IA-B-LPD juga terjadi tetapi hanya dapat diakui secara meyakinkan dalam pengaturan imunodefisiensi yang jelas dan diperkirakan menyumbang 20% ​​hingga 40% PTLD. 13 Meskipun agresif B- LPD dapat dikenali karena fitur patologis mereka yang khas, hubungan mereka dengan imunodefisiensi yang mendasarinya mungkin terlewatkan ketika EBV tidak ada. Perbedaan EBV + dan EBV limfoma sel B besar dalam pengaturan posttransplant juga telah dilaporkan, 14 meskipun studi skala besar tambahan akan diperlukan untuk memvalidasi temuan ini.

Limfoma sel B yang agresif serupa terjadi tidak hanya dalam pengaturan posttransplant tetapi di seluruh pengaturan imunodefisiensi. Beberapa karakteristik bervariasi dengan pengaturan immunodeficiency: misalnya, EBV + Limfoma Burkitt dalam pengaturan HIV biasanya memiliki penampilan plasmacytoid. Namun demikian, fitur diagnostik dan perilaku klinis agresif sebaliknya. Saat ini, dalam pengaturan posttransplant, limfoma ini akan dikelompokkan di bawah PTLD monomorfik dan kemudian subkelas yang sesuai. Nomenklatur yang diusulkan kami mengakui entitas serupa di seluruh spektrum IA-LPD

IA-B-LPD adalah penyakit di mana perbedaan tradisional antara LPD polimorfik dan monomorfik adalah ambigu dan tidak dapat diuraikan. 4 Dalam immunodeficiency-associated limfoma sel B besar di mana ada latar belakang campuran dengan peningkatan sel T dan histiosit, klasifikasi sebagai limfoma Hodgkin vs limfoma non-Hodgkin sering sulit dan ambigu. Limfoma ini merupakan kontinum histopatologi dan imunophenotypic antara sel T-sel / histiocyte-kaya limfoma sel B, CHL, dan EBV + MCU. Secara klinis penting untuk mengenali spektrum proliferasi dengan fitur CHL dalam pengaturan immunodeficiency, karena mereka cenderung berdampak pada pilihan strategi pengobatan.

HHV8-terkait LPD

HHV8 + lesi memiliki definisi nomenklatur dan penyakit yang terdefinisi dengan baik dan termasuk penyakit Castleman multisentris (MCD); HHV8 + DLBCL, NOS; germinotropic LPDs; limfoma efusi primer (PEL); dan extracavitary PEL (Tabel 3). 15 Ini biasanya terjadi pada pengaturan immunodeficiency, khususnya infeksi HIV. Karakteristik LPD yang terkait dengan HHV8 dijelaskan di bawah ini, tetapi harus dipahami bahwa ada kasus yang tidak biasa dalam spektrum HHV8 dan HHV8 / EBV LPDs dengan fitur tumpang tindih yang tidak memenuhi kriteria untuk entitas yang didirikan. 16 , 17 Dalam situasi di mana LPD terkait HHV8 adalah pertimbangan, immunostaining untuk protein laten terkait HHV8 LANA1 (ORF73) dengan mudah menyoroti inti sel yang terinfeksi.

Tabel 3.

Immunodeficiency-associated HHV8 + LPD

Polyclonal HHV8 + lesi sel B

Mirip dengan hiperplasi sel-B terkait EBV dalam pengaturan imunodefisiensi, paralel dapat digambar dengan lesi HHV8 +seperti HHV8 + MCD dan germinotropic LPD. Ini biasanya terjadi pada pengaturan imunodefisiensi, khususnya infeksi HIV, dengan pengecualian germinotropic LPD, yang sebagian besar kasusnya adalah HIV . Mereka biasanya proliferasi limfoid poliklonal yang menunjukkan minimal, jika ada, penghancuran arsitektur yang mendasari, mirip dengan EBV + lesi hiperplastik tak rusak yang dijelaskan dalam pengaturan posttransplant. 1819 Pendekatan pengobatan sebagian besar didorong oleh pengaturan klinis, dengan beberapa kasus HHV8 MCD yang membutuhkan intervensi klinis, seperti terapi antiretroviral, rituximab, dan / atau interleukin-6 / interleukin-6 antibodi reseptor-blocking. 20

HHV8 + limfoma

Lesi ini termasuk HHV8 + DLBCLs, NOS, yang semata-mata HHV8 +dan PELs / extracavitary PELs, yang biasanya, tetapi tidak selalu, HHV8 + dan EBV +. 21 HHV8 + DLBCL, NOS sangat jarang, biasanya muncul dalam, dan dapat mewakili perkembangan HHV8 MCD. 151819 PELs / extracavitary PELs biasanya EBV + dan HHV8 + dan mungkin juga muncul pada pasien dengan riwayat MCD. 22 Meskipun lesi ini istimewa. timbul pada individu HIV +mereka dapat muncul pada pengaturan imunodefisiensi lain, seperti pada individu lanjut usia dari daerah endemis dan penerima transplantasi. 23 Limfoma agresif dengan hubungan tertinggi dengan EBV dan HHV8 cenderung menunjukkan diferensiasi plasmacytic. 2425 Oleh karena itu, meskipun ada spektrum yang lebih luas dari IA-LPD agresif yang terkait secara viral, masih ada tingkat relatif pembatasan lesi yang diturunkan dari sel B terdiferensiasi akhir

Sel T-sel dan limfoma sel NK terkait dengan imunodefisiensi

EBV merupakan faktor utama dalam sebagian besar IA-LPD dari derivasi sel-B; Namun, limfoma sel T dan NK lebih jarang terlihat pada pengaturan imunodefisiensi dan lebih jarang dikaitkan dengan EBV. Meskipun limfoma sel T yang terjadi terlambat dalam pengaturan posttransplant telah dijelaskan, 1326 1935 IA-T-LPDs tidak siap masuk ke dalam kerangka yang teratur seperti yang dijelaskan untuk IA-B-LPD. Dengan demikian, paradigma yang diusulkan ini dapat memberikan jalur untuk studi lebih lanjut dari lesi ini.

Hanya beberapa contoh spesifik dari asosiasi imunodefisiensi dan limfoma sel T yang diketahui. Dalam beberapa tahun terakhir, peningkatan risiko limfoma sel T hepatosplenic, biasanya subtipe γ-,, telah diakui, terutama pada pasien muda dengan penyakit Crohn yang menerima terapi imunosupresif dengan agen thiopurines dan anti-tumor necrosis factor-α, terutama infliximab. 3637 Khususnya, risiko yang lebih rendah terlihat dengan gangguan kekebalan lainnya, seperti rheumatoid arthritis, diobati dengan senyawa serupa. Data menunjukkan bahwa risiko limfoma sel T hepatosplenic mungkin terkait dengan efek sinergis dari stimulasi kekebalan kronis dan imunosupresi yang terkait dengan penyakit Crohn. Asosiasi spesifik penyakit limfoproliferatif sel T dengan defisiensi imun primer terlihat tetapi juga jarang. Hubungan yang didokumentasikan terbaik adalah risiko untuk leukemia sel T, terutama leukemia prolymphocytic sel T, dalam pengaturan ataksia telangiektasia. 38 Ada kekurangan data yang signifikan mengenai proliferasi sel T dan NK , dan kemajuan di lapangan akan membutuhkan penyelidikan tambahan di semua pengaturan immunodeficiency.

Kapan harus curiga mendasari immunodeficiency

Pentingnya mengenali immunodeficiency mendasar jelas ketika kita mempertimbangkan perbedaan dalam strategi klinis antara kemoterapi sistemik dan pendekatan bertingkat, dimulai dengan pengurangan imunosupresi jika memungkinkan. Komunikasi adalah yang terpenting, antara pasien dan dokter untuk memperoleh riwayat yang sesuai, serta antara dokter dan ahli patologi untuk memastikan pengujian dan interpretasi tambahan yang tepat. Sejarah yang relevan termasuk jenis transplantasi (organ padat, alogenik, transplantasi sel punca hematopoietik autolog) dan jenis rejimen imunosupresif; penyakit rematik dan autoimun; riwayat obat yang teliti, termasuk kemoterapi sebelumnya; riwayat pribadi atau keluarga yang mencurigakan untuk imunodefisiensi primer; dan riwayat pribadi LPD, yang dapat memberikan petunjuk terhadap imunodefisiensi yang mendasarinya.

Pasien dengan penyakit rheumatologic atau autoimun mungkin memiliki peningkatan risiko untuk EBV + lymphoproliferations karena efek gabungan dari penyakit rematik / autoimun dan agen imunosupresif, seperti metotreksat. Selain obat imunosupresif yang terkenal, agen yang lebih baru mungkin memiliki efek modulasi imun pleiotropik baru. Sebagai contoh, dasatinib, inhibitor tirosin kinase yang digunakan dalam pengobatan leukemia myeloid kronis dan keganasan lainnya, kadang-kadang terkait dengan proliferasi limfosit granular NK dan sel-T besar, 39 serta limfadenopati yang terkait dengan karakteristik hiperplasia folikuler reaktif atipikal. 40 Dengan meningkatnya jumlah agen baru yang memasuki praktik klinis, perawatan harus dilakukan untuk tidak terlalu mendiagnosis keganasan di wajah limfoproliferasi yang mungkin jinak dan sembuh sendiri. Efek jangka panjang dari penghinaan mendalam lainnya terhadap sistem kekebalan tubuh, seperti riwayat kemoterapi, masih kurang dipahami, tetapi mereka juga dapat mempengaruhi pasien untuk secara potensial menyelesaikan sel limfoproliferasi sel B yang terkait dengan EBV yang mirip dengan yang ada pada pengaturan imunodefisiensi iatrogenik lainnya. 4142

Manifestasi imunodefisiensi primer sangat bervariasi dan berada di luar cakupan perspektif ini; Selain rentan terhadap infeksi, mungkin ada disregulasi kekebalan tubuh, termasuk fenomena autoimun, dan predileksi limfositosis hemofagosit. 43 Di antara pasien dengan imunodefisiensi variabel umum, mereka dengan sitopenia autoimun berada pada peningkatan risiko untuk LPD. [19659118] 44 Rentang lengkap EBV + limfoproliferasi sel B yang terlihat pada pengaturan posttransplant telah dilaporkan pada pasien dengan imunodefisiensi primer. 7 Ekspansi jinak dari subset sel-T, seperti sel T sitotoksik dalam imunodefisiensi variabel umum dan sel T ganda-negatif pada sindrom limfoproliferatif autoimun, adalah manifestasi dari imunodefisiensi yang mendasarinya dan tidak boleh disalahtafsirkan untuk limfoma sel T terang. 4546

Aspek praktis mengenai diagnosis IA-LPD

Mengingat heterogenitas klinis dan histopatologi IA-LPD, biopsi tunggal, terutama co kembali, mungkin tidak representatif. Biopsi eksisi lebih disukai untuk diagnosis, dan untuk lesi mukosa atau kulit, biopsi dalam dianjurkan sehingga fitur arsitektur karakteristik EBV + MCU dapat dihargai. Flow immunophenotyping, jika dilakukan, dapat membantu dalam mengidentifikasi proliferasi klonal. Kebutuhan akan jaringan segar untuk immunophenotyping aliran harus dikomunikasikan kepada ahli bedah sehingga spesimen dapat dibagi antara formalin dan media yang sesuai, seperti RPMI 1640. Studi klonality molekuler dapat dilakukan pada jaringan yang tertanam parafin-tetap parafin jika diindikasikan; namun, keberadaan penyusunan ulang gen IGH atau TCR harus diinterpretasikan dengan hati-hati dalam IA-LPD karena mereka tidak identik dengan keganasan. Namun, penyelidikan untuk perubahan genetik sangat membantu dalam karakterisasi lesi ini lebih baik.

Diagnosis patologis yang menunjukkan imunodefisiensi memberikan kesempatan kedua untuk mengidentifikasi proses yang berpotensi imunodefisiensi terkait ketika hal ini tidak segera terbukti dari riwayat klinis yang diberikan. Dalam contoh tersebut, dokter harus disiagakan untuk melakukan penelitian viral load serum dengan EBV DNA polymerase chain reaction untuk menemukan dukungan khusus untuk reaktivasi EBV. Sebagaimana terlihat dari diskusi di atas, lesi tertentu, seperti EBV + MCU atau EBV + polimorfik B-LPD, biasanya merupakan indikasi pengawasan kekebalan yang rusak untuk EBV dan kemungkinan yang mendasari imunodefisiensi.

Kerangka biologis yang komprehensif untuk IA-LPD

Asal-usul IA-LPD adalah multifaktorial dan mungkin termasuk rangsangan antigenik kronis, kelebihan produksi sitokin, mengubah pos pemeriksaan kekebalan, dan peningkatan kecenderungan untuk kerusakan DNA. Setidaknya dalam beberapa skenario klinis, ada bukti bahwa mekanisme patogenesis bersama mendasari IA-LPD. Dalam banyak contoh, EBV dan HHV8 adalah driver penting, terlepas dari pengaturan imunodefisiensi. Pentingnya imunosupresi untuk limfomagenesis bahkan kurang dipahami dalam kasus-kasus di mana virus tersebut kurang. HIV diketahui berkontribusi terhadap lymphomagenesis karena efek imunosupresifnya, tetapi peran langsung dalam limfomagenesis juga telah dijelaskan. 4749

Investigasi terbaru menunjukkan bahwa 9p24.1 perubahan jumlah salinan dan peningkatan regulasi PD-L1 adalah umum di EBV + dan EBV IA-LPD yang muncul di beragam status imunodefisiensi, termasuk PTLD, HIV, iatrogenik immunodeficiency, dan penuaan kekebalan 450 53 Menariknya, temuan ini menunjukkan kemungkinan peran umum dan spesifik untuk blokade pos imun sebagai strategi pengobatan yang efektif untuk IA-LPD. Temuan ini menggarisbawahi dasar pemikiran untuk kerangka menyeluruh yang mencakup semua IA-LPD.

Perlu dipahami bahwa sifat dasar imunodefisiensi dan pengaturan klinis akan mempengaruhi karakter IA-LPD dan manajemen klinisnya. Selain itu, beberapa IA-LPD relatif unik untuk pengaturan klinis tertentu. Sebagai contoh, mycophenolate mofetil telah terbukti secara khusus mempengaruhi perkembangan sistem saraf pusat utama DLBCL, di mana kalsineurin memberikan efek perlindungan. 54 Kesadaran asosiasi khusus ini diperlukan untuk memperoleh sejarah yang tepat dan panduan manajemen klinis.

Kesimpulan

Dalam 50 tahun sejak deskripsi pertama PTLDs, 55 pengakuan IA-LPD telah diperluas untuk menyertakan spektrum lesi yang terjadi di beragam pengaturan imunodefisiensi. Beberapa kategori lesi dan beberapa pengaturan imunodefisiensi lebih baik dipahami daripada yang lain, dan lesi dan konteks yang lebih baru terus bermunculan. Namun demikian, spektrum IA-LPD yang diperluas ini telah mengorbankan terminologi rumit yang tidak seragam dan tidak konsisten menerapkan definisi penyakit yang menghambat kemajuan di lapangan. Dalam perspektif ini, kami telah menguraikan kerangka kerja konseptual untuk menyatukan dan menstandardisasi nomenklatur dan definisi penyakit di seluruh kategori imunodefisiensi yang mendasarinya. Klasifikasi limfoma sebelumnya telah menggunakan strategi mengadopsi terminologi pemersatu sedemikian rupa sehingga lesi bermasalah yang menjangkau batas antara ≥2 entitas yang berbeda dapat dipelajari lebih baik. Kelompok yang sangat heterogen mendapat manfaat dari pendekatan semacam itu, yang telah memberikan kejelasan yang lebih baik untuk dibawa kembali ke klinik. Nomenklatur pemersatu, dengan menyediakan kerangka kerja umum, diharapkan dapat memandu perulangan terminologi di kemudian hari, definisi penyakit, dan klasifikasi untuk semua IA-LPD. Pendekatan ini, pada gilirannya, dapat memandu pilihan terapi optimal untuk pasien sementara masih mengakui konteks klinis spesifik dan persyaratan perawatan dari setiap pengaturan immunodeficiency

Ucapan Terima Kasih

Para penulis berterima kasih kepada rekan hematologi dan onkologi mereka Sven DeVos (Universitas California Los Angeles), Wyndham Wilson (Institut Kanker Nasional), Ranjana Advani (Sekolah Kedokteran Universitas Stanford), Joseph Sparano (Perguruan Tinggi Kedokteran Albert Einstein), dan Pam McKay (Universitas Glasgow) untuk umpan balik dan diskusi mereka yang luar biasa mengenai klinis kegunaan proposal kami.

Karangan

Kontribusi: Semua penulis secara aktif berpartisipasi dalam penulisan artikel ini, termasuk menulis bagian dari teks asli, berkontribusi pada diskusi, mengedit draf, dan memberikan masukan untuk tabel dan gambar.

Konflik pengungkapan kepentingan: Para penulis menyatakan tidak ada kepentingan keuangan yang bersaing.

Korespondensi: Daphne de Jong, VU University Medical Center, Departemen Patologi, De Boelelaan 1117, Amsterdam 1081HV, Belanda; e-mail: daphne.dejong {at} vumc.nl; dan Yasodha Natkunam, Universitas Stanford, Fakultas Kedokteran, 300 Pasteur Dr, Stanford, CA 94305; e-mail: yaso {at} stanford.edu.

  • Dikirim 5 April 2018.
  • Diterima 27 Juli 2018.

Download Jurnal Disini

Tags: