Jurnal Internasional Galektins ekstraseluler sebagai pengendali sitokin pada kanker hematologi

Jurnal Internasional

Galektins ekstraseluler sebagai pengendali sitokin pada kanker hematologi
Download Jurnal Disini

Abstrak

Galektin dan sitokin merupakan protein yang disekresikan yang tingkatnya merupakan faktor prognosis untuk beberapa jenis kanker. Galektins ekstraseluler berikatan dengan glikoprotein yang mendekorasi glycans dan diproduksi berlebihan pada sebagian besar kanker. Bukti akumulatif menunjukkan bahwa galektin mengatur sitokin selama perkembangan kanker. Meskipun galektin mengubah fungsi sitokin dengan mengikat glikans menghias sitokin atau reseptornya, sitokin juga dapat mengatur ekspresi dan fungsi galektin. Ulasan ini merevisi interaksi kompleks ini dan dampak klinisnya, terutama pada kanker hematologi.

Pendahuluan

Galektin adalah keluarga dari 17 protein yang memiliki domain pengikat karbohidrat yang sama. Mereka adalah protein di mana-mana ditemukan di nukleus, sitoplasma, dan ruang ekstraseluler. Galektin intraseluler mungkin membentuk interaksi protein-protein, sedangkan galektin ekstraseluler berinteraksi terutama dengan glikans yang mendekorasi glikoprotein. 12 Sumber utama galektins ekstraseluler pada kanker adalah sel mieloid dan tumor, tetapi lainnya sel-sel seperti sel-sel mesenkimal dan sel-sel limfoid juga dapat mengeluarkan galektin. 3 - 6 Semua galektin bersifat multivalen karena oligomerisasi atau beberapa karbohidrat yang mengikat domain per protein. 7 Galektin mengikat glycans secara longgar dan sangat kooperatif: mereka mengenali beberapa pola glycan dan membentuk kisi galektin-glycan yang kekuatan pengikatnya berkorelasi dengan jumlah interaksi yang ditetapkan. Galektin terlibat dalam berbagai proses di kedua homeostasis dan penyakit. Beberapa galektin diproduksi berlebihan pada keganasan manusia dan penyakit autoimun. 34 Ekspresi galektin yang tinggi sering merupakan faktor prognostik independen yang tidak menguntungkan untuk perkembangan penyakit pada kanker yang berbeda (lihat Tabel 1 untuk daftar lengkap mengenai keganasan hematologi). 8

Tabel 1.

Keganasan hematologi di mana galektin diregulasi dan dikaitkan dengan gambaran klinis

Sitokin adalah sinyal interseluler yang disekresikan oleh berbagai tipe sel sebagai soluble kecil protein. Mereka mengatur nasib sel, khususnya nasib sel kekebalan tubuh, dengan berinteraksi dengan reseptor spesifik di permukaan sel target dan kemudian memicu program sel yang berbeda. Banyak sitokin, seperti kebanyakan protein yang disekresi, secara posttranslationally dihias dengan glycans. Glikosilasi sitokin diketahui untuk menentukan aktivitas biologis dan stabilitas sitokin. 9

Meskipun galektin dan sitokin tampaknya dikontrol secara timbal balik, lebih banyak diketahui tentang bagaimana galektin mempengaruhi sitokin. 10 Data yang tersedia saat ini tentang ini subjek mewakili sebagian besar pengamatan dan korelasi, dengan hanya beberapa artikel yang menggali lebih dalam mekanisme pengaturan. Selain itu, hasil sering bias oleh fokus ilmiah penulis pada galektin tertentu. Dengan demikian, kita tidak dapat mengecualikan bahwa galektin lain mungkin memiliki efek yang sama atau berlawanan pada regulasi sitokin terhadap galektin yang diteliti. Selain itu, banyak juga yang mengabaikan untuk menyelidiki peran galaksi ekstraseluler vs intraseluler pada regulasi sitokin. Dalam artikel ini, kita membahas beberapa interaksi galektin-sitokin yang memiliki konsekuensi penting dalam perkembangan sebagian besar kanker hematologi dan beberapa nonhematological (daftar menyeluruh ditunjukkan dalam Tabel 2). Yang menarik adalah cara-cara yang muncul di mana galektins ekstraseluler mengatur sitokin dengan mempengaruhi tingkat ekspresi dan sekresi mereka, dengan menghambat difusi sitokin melalui matriks ekstraseluler, dan / atau dengan memodulasi pensinyalan sitokin melalui reseptor yang sesuai (Gambar 1). Kami mengintegrasikan data yang tersedia untuk galektin, mengusulkan beberapa hipotesis, dan mengajukan pertanyaan penting di lapangan.

Tabel 2.

Galektin dan sitokin resi timbal balik

Gambar 1.

Tingkat regulasi galektin sitokin. (A) 1, transkripsi dan produksi sitokin; 2, sekresi sitokin; 3, difusi sitokin dalam media ekstraseluler; 4, sitokin mengikat pada reseptor dan mobilitas reseptornya; 5, pensinyalan sitokin / reseptor. (B) Contoh rinci untuk tingkat regulasi galektin sitokin yang ditunjukkan pada panel A.

Galektin mengatur ekspresi dan sekresi sitokin

Galectin-1 menginduksi Toleransi imun melalui regulasi sitokin, penurunan T helper 1 (Th1) dan peningkatan level sitokin Th2. 1112 Peran protektif Galectin-1 pada beberapa model mouse autoimun tampaknya terkait dengan modulasi ini. keseimbangan sitokin, di mana sekresi interleukin-5 (IL-5) dan IL-10 disukai dan interferon-γ (IFN-γ), IL-2, IL-12, IL-17, dan tumor necrosis factor-α (TNF -α) sekresi dihambat. 1113 - 15 Efek ini mungkin terkait dengan galektin-1 yang menyebabkan apoptosis Th1 dan Th17. subset limfosit. 16 Pada keganasan manusia, ekspresi protein galektin-1 tinggi berkorelasi dengan perkembangan penyakit, agresivitas s, dan kelangsungan hidup yang buruk pada leukemia limfositik kronis (CLL) dan multiple myeloma (MM). 1718 Dalam kedua kasus, galektin-1 disekresikan oleh tumor stroma dan mendukung tumor. pertumbuhan dan kelangsungan hidup. Secara khusus, di CLL, stroma galektin-1-mensekresi diwakili oleh sel-sel perawat-seperti (NCL), jenis sel dibedakan monositik. 19 NCLs dikenal untuk melindungi klon leukemia dari spontan dan obat-induksi apoptosis. 19 Mengetuk galectin-1 di NCL mengurangi ekspresi mereka dari faktor B-activating dan sekresi IL-10 dan CCL3 oleh sel CLL B berbudaya. 17 Yang penting, serum tinggi tingkat IL-10 dan CCL3 berkorelasi dengan waktu yang lebih singkat untuk pengobatan pertama dan kelangsungan hidup pasien CLL 20 Meskipun tidak dievaluasi oleh penulis ini, interaksi faktor B-aktifasi dengan CD86 diketahui menginduksi IL-10 sekresi oleh Sel B. 21 Kontak NCL-CLL ini mungkin mewakili mekanisme yang mendasari regulasi IL-10. Selanjutnya, galektin-1 yang disekresikan-NCL mengaktifkan sinyal kelangsungan hidup melalui reseptor sel-B dalam sel CLL. 17 Galektin-1 juga merupakan ligan reseptor pra-B-sel yang menginduksi pengelompokan reseptor, yang mewakili yang pertama pos pemeriksaan diferensiasi sel B dan dapat lebih mendukung kelangsungan hidup CLL 22 Dalam MM, ekspresi galektin-1 secara langsung diinduksi oleh lingkungan mikro hipoksia sumsum tulang. 18 Galectin-1, oleh mekanisme yang belum dijelajahi, meningkatkan ekspresi proangiogenik CCL2 dan MMP9 dan mengurangi ekspresi angiostatik SEMA3A dan CXCL10. 18 Akibatnya, menyuntikkan tikus dengan garis sel myeloma di mana galektin-1 dirobohkan mengurangi kepadatan pembuluh darah tumor , dan kemungkinan besar karena efek anti-angiogenik ini, juga pertumbuhan tumor dan beban tumor. 18 Yang menarik, galektin-1 dan -3 memiliki efek proangiogenik penting secara independen dari regulasi sitokin, terutama dengan pengikatan dir ectly to vascular endothelial growth factor receptors 23 Singkatnya, galektin-1 dan galektin lain yang dilepaskan oleh stroma tumor membantu tumor dengan meningkatkan ekspresi sitokin protumoral, kemokin, dan faktor angiogenik. Namun, mekanisme yang tepat masih belum diketahui. 24

Galectin-3 dianggap proinflamasi dan prometastatic. 34 Efek proinflamasi dari galectin-3 hanya dilaporkan pada tumor nonhematologis dan sebagian besar terdiri dari korelasi galektin-sitokin. Pada adenokarsinoma duktal pankreas, ekspresi galektin-3 lebih tinggi daripada jaringan pankreas normal dan berkorelasi dengan ekspresi IL-8, CCL2, dan CXCL1 yang lebih tinggi. 25 Peningkatan galektin-3 juga dilaporkan dalam serum kanker usus besar pasien di mana ia berkorelasi dengan lebih tinggi granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF), IL-6, dan sICAM-1 level. 2627 Sitokin terkait Galectin-3 dianggap prometastatic karena mereka meningkatkan resistensi obat dan adhesi dan migrasi sel kanker garis ke dan melalui endotelium. 262829 Galectin-3 mengkategulasi ekspresi sitokin melalui promosi jalur Ras / MEK, yang mengarah ke peningkatan sinyal kelangsungan hidup AKT dan produksi sitokin NF-κB. 273031 Meskipun sebagian besar penelitian menunjukkan bahwa galektin-3 ekstraseluler mempromosikan jalur sinyal ini, saya yang tepat chanism of action masih belum diketahui. Galectin-3 telah diusulkan untuk reseptor glikoprotein crosslink pada permukaan sel, tetapi kedua efek agonistik dan antagonis pada sinyal hilir dari reseptor telah dilaporkan (misalnya, Markowska et al 32 vs Petit et al 33). Galektin-3 merupakan faktor prognosis yang penting untuk perkembangan penyakit yang buruk pada beberapa leukemia (lihat Tabel 2) dan telah berkorelasi dengan resistensi obat yang diinduksi sumsum tulang pada CLL dan AML secara in vitro. 3435 Singkatnya, meskipun galectin-3 jelas terlibat dalam perkembangan proinflamasi dan prometastasis kanker, peran dan mekanisme kerjanya yang tepat masih sulit dipahami.

Galectin-4 disekresikan oleh epitel usus yang sehat dan garis sel kanker kolorektal manusia dan berikatan dengan permukaan sel-sel T lamina propria mukosa dan sel-sel kanker kolorektal. 3637 Garis sel kanker kolorektal yang diterapi secara in vitro dengan antibodi penetralisir galektin-4 berproliferasi lebih banyak dan mensekresikan CCL2, CCL5, CSF-2, dan ICAM-1 terlarut oleh mekanisme yang tidak diketahui. 37 Penulis lain mengkonfirmasi efek antitumoral galectin-4 dengan merobohkan galectin-4 dalam praklinis model tumor. 38 Menariknya, penulis ini mengamati bahwa membungkam galektin-4 dikaitkan dengan ekspresi IL-6 yang lebih tinggi. Selanjutnya, galektin-4 berasosiasi dengan CD3, menghambat aktivasi sel T dan proliferasi pada stimulasi CD3 / CD28 dan mengurangi sekresi hilir IL-6, IL-8, IL-10, dan TNF-α. 36 Namun, tidak jelas apakah galektin-4 yang mengikat CD3 adalah akar penyebab disfungsi sel T hilir.

Galektin-9 penelitian menghasilkan hasil yang bertentangan. Level protein Galectin-9 meningkat pada sel AML dan dalam plasma darah pasien AML 3940 Perkembangan AML dikaitkan dengan kelelahan dan disfungsi sel-T, termasuk sekresi sitokin yang berkurang 4041 kelelahan sel-T di AML telah dikaitkan dengan interaksi galektin-9 dengan Tim-3, reseptor penghambatan yang diregulasi pada permukaan sel T yang aktif dan habis. [19659104] 40 Mengobati model AML tikus dengan protein fusi manusia-IgG Tim-3 dan antibodi anti-PD-L1 mengurangi beban tumor dan meningkatkan tingkat kelangsungan hidup tikus. Selain itu, tikus KO galektin-9 lebih tahan terhadap AML. 40 Namun, penulis lain baru-baru ini menggambarkan mitra lain dari Tim-3, yang disebut CEACAM-1, yang mengatur ekspresi Tim-3 dan sel T-nya. fungsi pemicu kelelahan. 42 Oleh karena itu, efek terapeutik menghalangi Tim-3 mungkin tidak berhubungan dengan galektin-9. Perlu dicatat bahwa CEACAM-1 dan Tim-3 keduanya N-glikosilasi, dan dengan demikian, galektin-9 mungkin mengikat kedua protein, dan menstabilkan atau memblokir asosiasi mereka, yang belum diteliti. Faktor yang menyulitkan adalah bahwa Tim-3 ada di permukaan sel-terikat dan bentuk larut, berikut shedding proteolitik. 39 Hanya beberapa penulis menganggap ini. 39

The efek Tim-3 pada fungsi tumoricidal sel NK juga tidak konsisten. Penambahan galektin-9 ke Tim-3-positif NK sel melemahkan NK membunuh garis sel AML manusia in vitro. 39 Sebaliknya, galektin-9 terbukti mengurangi aktivitas pembunuhan sel NK manusia oleh Mekanisme Tim-3-independen. 43 Laporan tentang pengaruh galectin-9 pada produksi IFN-are juga bertentangan. 4243

Galektin memodulasi pensinyalan sitokin

Mengikat galektin ke reseptor glikosilasi memodulasi bagaimana sitokin terlibat dengan reseptor dan jalur sinyal berikutnya. Misalnya, polisakarida galektin-3 polisakarida GCS-100 telah terbukti menghambat tanggapan terhadap sitokin TNF-α, IGF-1, dan IL-6 oleh garis sel myeloma oleh mekanisme yang belum teridentifikasi. 44 [19659011] GCS-100 juga mengurangi proliferasi myeloma dengan mempromosikan apoptosis sel tumor. 44

Blouin dan rekannya secara elegan menunjukkan bahwa mutasi pada IFNγR2, menyebabkan penambahan situs N-glikosilasi baru, mengarah untuk penghapusan sepenuhnya dari IFN-γ signaling. 45 Glikosilasi ini memperkuat asosiasi galectin-3 dengan IFNγR2, yang pada gilirannya membatasi IFNγR2 ke dalam membran aktin nanodomain dari mana ia tidak dapat memberi sinyal. 45 Perlakuan dengan N -glycosidase, antagonis galektin, atau merobohkan ekspresi galektin-3 menyelamatkan distribusi IFNγR2 ke nanodomain lipid pada membran plasma dan secara konsekuen memulihkan transduksi pensinyalan. 45

Galektins ekstraseluler menahan difusi sitokin

Kami baru-baru ini melaporkan bahwa galektin memodulasi fungsi sitokin melalui mekanisme baru: galektin mengikat sitokin glikosilasi secara langsung dan secara konsekuen menahannya dalam matriks ekstraseluler. Secara khusus, galektin-3 mengikat glycans pada IFN-γ dan IL-12, mengurangi difusi mereka melalui matriks kolagen. 46 Pengobatan ex vivo biopsi tumor manusia dengan antagonis galektin dan IFN-γ meningkatkan produksi CXCL9 di kebanyakan sampel dibandingkan dengan pengobatan dengan IFN-γ sendiri. Selain itu, hanya dalam sampel yang sangat diinfiltrasi (tumor panas), inhibitor galektin mampu menginduksi produksi CXCL9, bahkan ketika IFN-γ tidak ditambahkan secara eksogen. Karena kami sebelumnya telah menunjukkan bahwa antagonis galektin tidak menginduksi CXCL9 per se, penghambatan galectin-3 pada tumor panas harus melepaskan pretrapped IFN-γ endogen. 46 Selain itu, antagonis galektin-3 meningkatkan IFN- γ-diinduksi CXCL9 / 10/11 produksi oleh tumor dalam model mouse melanoma manusiawi. Kemokrin kemokrin yang dihasilkan meningkatkan infiltrasi oleh sel T CD8 antitumor spesifik dan pertumbuhan tumor yang tertunda. 46

Sitokin mengatur ekspresi dan fungsi galektin

Sedikit yang diketahui tentang bagaimana sitokin mengatur ekspresi galektin. TNF-α dan IFN-γ menginduksi sekresi galectin-9 oleh mesenchymal stem cells (MSC) in vitro. 47 Faktanya, para penulis berhipotesis bahwa galektin-9 yang disekresikan bertanggung jawab atas penekanan MSC terhadap aktivasi limfosit. 47 Penulis lain telah mengkonfirmasi bahwa ekspresi galektin-9 diregulasi oleh IFN-γ dan IL-10 dan diregulasi oleh IL-1. 4849 [19659087]

Smith dan rekan baru-baru ini melaporkan contoh menarik dari sitokin yang mempengaruhi fungsi galektin dalam model tikus nontumoral. Para penulis menunjukkan bahwa selama infeksi kronis virus, di mana induksi berkelanjutan IL-10 terjadi, IL-10 meningkatkan ekspresi dari mgat-5, Golgi-residen glycosyltransferase. 50 Mgat-5 mengkatalisis produksi N-glikoprotein bercabang tinggi yang merupakan situs ikatan afinitas tinggi untuk galektin. Akibatnya, keberadaan berkelanjutan IL-10 selama infeksi kronis virus meningkatkan galektin-3 yang mengikat permukaan sel T CD8 dan menurunkan fungsi sel T. 50 Galektin-3 yang mengikat reseptor glikosilasi pada sel T manusia memiliki sudah dikaitkan dengan peningkatan ambang aktivasi reseptor T-sel dan disfungsi CD8 3350 - 52 Disfungsi ini secara langsung terkait dengan ketidakmampuan oleh CD8 untuk mensekresikan IFN-γ, TNF-α, dan IL-2. 33 Jadi, sebuah pembicaraan silang sitokin-galektin yang menarik tampaknya bekerja, di mana keberadaan IL-10 yang berkelanjutan meningkatkan ekspresi galektin -3 ligan, dan karena itu, mengikat galektin-3. Hal ini pada gilirannya memblokir sekresi sitokin Th1.

Selain itu, IL-4 dan IL-6 telah dijelaskan untuk mengatur ekspresi beberapa glikosiltransferase dan akibatnya mengubah glikosilasi protein. 53 Namun, penulis melakukan tidak menganalisis konsekuensi khusus dari perubahan glikosilasi pada fungsi galektin.

Kesimpulan dan arah masa depan

Galektin dan sitokin tampaknya diatur secara timbal balik selama homeostasis dan penyakit, tetapi sebagian besar bukti yang tersedia tidak langsung dan terdiri dari tingkat ekspresi protein yang berhubungan. Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk mengungkap hubungan langsung antara 2 keluarga protein ini. Para ilmuwan ditantang dalam pencarian mereka untuk peran spesifik dan langsung, karena pengikatan galektin membuat mereka pleiotropic dan mampu memodulasi fungsi sitokin pada berbagai level (Gambar 1). Bagaimana redundan secara fungsional adalah galektin untuk regulasi sitokin?

Mekanisme utama tindakan untuk galektins ekstraseluler adalah mengikat dan mengikat silang protein glikosilasi, seperti reseptor, protein matriks, dan sitokin itu sendiri. 54 Oleh karena itu, status glikosilasi sel mempengaruhi bagaimana galektin mengikat permukaannya. 16 Status ini terkait dengan metabolisme dan program genetik sel dan dapat diubah oleh sitokin, yang dengan demikian dapat secara langsung memodulasi ekspresi galektin dan secara tidak langsung mengubah pengikatan galektin. dan berfungsi dengan mengontrol status glikosilasi sel. 5053 Apakah perubahan glikosilasi menjadi cara baru untuk mengevaluasi efek sitokin terapeutik? Sebagian besar sel kanker diketahui memiliki status glikosilasi yang menyimpang. Apakah glikosilasi yang menyimpang ini diatur oleh sitokin yang ada di lingkungan mikro tumor?

Karena galektin tampak juga terlibat dalam resistensi obat tumor (lihat Tabel 2), kombinasi inhibitor galektin dengan obat sitotoksik saat ini dapat meningkatkan efisiensi. perawatan saat ini. Kami percaya bahwa galektin dapat menjadi target terapi yang menarik untuk 3 alasan utama: mereka diproduksi berlebihan seiring perkembangan kanker, kehadiran mereka berkorelasi dengan prognosis yang buruk, dan mereka tampaknya mengatur produksi dan fungsi sitokin.

Ucapan Terima Kasih

Penulis mengucapkan terima kasih kepada Thibault Hirsch untuk revisi naskah.

Tinjauan ini mengikuti pekerjaan yang didukung oleh hibah 2010-175 dari Fondation Contre le Cancer (Belgia) dan hibah 3.4514.12 dari Fonds de la Recherche Scientifique Médicale-FRSM (Belgia).

Karangan [19659172] Kontribusi: MG-A. dan P.v.d.B. merancang manuskrip; M.G.-A. menulis manuskrip; A.M.B. mengedit manuskrip, menciptakan angka-angka, dan sangat berkontribusi dalam penulisan.

Pengungkapan konflik kepentingan: Para penulis menyatakan tidak ada kepentingan keuangan yang bersaing.

Korespondensi: Monica Gordon-Alonso, Institut de Duve, Université Catholique de Louvain , Avenue Hippocrate 74, Bte B1.74.03, B-1200 Brussels, Belgia; e-mail: monica.gordon-alonso {at} f-star.com; dan Pierre van der Bruggen, Institut de Duve, Université Catholique de Louvain, Avenue Hippocrate 74, Bte B1.74.03, B-1200 Brussels, Belgia; e-mail: pierre.vanderbruggen {at} uclouvain.be.

  • Diserahkan 25 April 2018.
  • Diterima 31 Mei 2018.

Download Jurnal Disini

Tags: