Jurnal Internasional FBXW7 adalah gen pendorong kanker yang divalidasi secara biologis untuk CLL

Download Jurnal Disini

domain ulang F-box dan WD40 yang mengandung-7 (FBXW7) adalah salah satu kandidat gen driver kanker yang terdefinisi secara statistik untuk leukemia limfositik kronis (CLL). Dalam edisi Darah ini, Close et al menjelaskan eksperimen genomik fungsional yang telah memverifikasi konsekuensi biologis dari mutasi pada FBXW7yang sekarang dapat dianggap sebagai pengemudi yang divalidasi. gen untuk CLL. 1

FBXW7 di jalur NOTCH1. (A) Di bawah kondisi fisiologis, setelah mengikat dengan ligannya, pensinyalan NOTCH1 diawali oleh serangkaian pembelahan proteolitik dari reseptor NOTCH1 yang mengarah pada translokasi. NICD ke dalam nukleus. Dalam nukleus, NICD merekrut faktor transkripsi RPBJ dan koaktivator lain untuk membuat kompleks aktivasi dan untuk memodifikasi ekspresi sejumlah gen target. FBXW7 mempromosikan degradasi proteasomal dari NICD untuk membatasi pensinyalan NOTCH1. (B) Jika FBXW7 memiliki mutasi yang mengganggu fungsi ligase ubiquitinnya, maka NICD dicegah agar tidak terdegradasi dan terakumulasi dalam nukleus sehingga mempertahankan ekspresi gen target NOTCH1. Ilustrasi profesional oleh Patrick Lane, ScEYEnce Studios.

[19659006]

Kehadiran mutasi somatik belaka tidak cukup untuk melibatkan gen pada kanker. Sebagai contoh, ketika metode analitik diterapkan pada data sekuensing eksome keseluruhan dari kanker yang diberikan, hampir seperempat dari gen bermutasi somatik mengkode protein yang tidak relevan untuk inisiasi atau perkembangan tumor, seperti reseptor penciuman, reseptor ryanodine jantung (RyR2, RyR3) ), dyneins sitoskeletal (DNAH5, DNAH11), atau neuronal synaptic vesicle protein (PCLO). 2

Ahli genetika kanker dan bioinformatika menggunakan istilah “penumpang” untuk menggambarkan mutasi yang kemungkinan secara acak diperoleh untuk membedakan mereka dari Mutasi menargetkan kandidat gen driver kanker yang terlibat dalam biologi tumor. Dengan tidak adanya data biologis, definisi statistik calon gen pendorong kanker telah dibuat dan kemudian digunakan oleh ahli genetika kanker dan bioinformatika. Setiap gen yang diberikan dicap sebagai kandidat penggerak kanker jika mengandung mutasi titik somatik (yaitu, penggantian dan penyisipan atau penghapusan kecil) pada tingkat atau pola yang signifikan secara statistik dalam sampel tumor kanker. Tiga sinyal statistik independen digunakan untuk memisahkan calon gen penggerak kanker dari gen lain: (1) mereka memiliki beban mutasi yang relatif tinggi terhadap ekspektasi latar belakang, (2) ada pengelompokan mutasi dalam gen, dan (3) mutasi diperkaya dalam asam amino yang dikonservasi secara evolusioner dari protein yang bersesuaian. 3

Di CLL, lebih dari 40 gen memenuhi definisi statistik calon penggerak kanker, tetapi hanya beberapa di antaranya yang secara biologis divalidasi sebagai onkogen atau gen penekan tumor. (yaitu, SF3B1NOTCH1TP53ATM). 4

FBXW7 mengkodekan sebuah E3 ubiquitin ligase yang domain WD40-nya berinteraksi dengan protein yang selanjutnya mengalami degradasi proteasomal (lihat gambar panel A). Di antara target FBXW7 untuk degradasi proteasomal, ada sejumlah proto-onkogen yang diketahui, seperti domain intraseluler NOTCH1 (NOTCH1-NOTCH1 [NICD]), MYC, dan NF-κB2 5 Di CLL, Mutasi FBXW7 terjadi pada frekuensi 2% hingga 6% dan umumnya memengaruhi domain pengikat media WD40, termasuk residu hotspot yang diperlukan untuk pengenalan media. Close et al mengidentifikasi NOTCH1 terpecah (NICD) sebagai target aktivitas degradasi proteasom FBXW7 dalam sel CLL dan membuktikan bahwa FBXW7 mutasi dalam CLL berkorelasi dengan peningkatan protein NICD dan peningkatan ekspresi gen target NOTCH1 (lihat panel B)

Sebagian besar pasien dengan CLL mengekspresikan NICD, koaktivator transkripsional program onkogenik yang dihasilkan dari reseptor NOTCH1 pada saat aktivasi. 6 Di CLL, NICD terakumulasi dalam nukleus sebagai konsekuensi dari frameshift atau omong kosong. mutasi menargetkan exon 34, dan dipilih untuk mengganggu prolin, asam glutamat, serin, dan treonin (PEST) domain protein. 7 Dalam kondisi fisiologis, domain PEST NICD diperlukan untuk membatasi intensitas dan durasi aktivasi pensinyalan NOTCH1 dengan menyesuaikan NICD untuk degradasi proteasomal. Proporsi pasien CLL menunjukkan akumulasi NICD meskipun kurangnya mutasi NOTCH1 ekson 34. 6 Sebagian kecil dari pasien tersebut dengan ekspresi NICD yang stabil dapat dibedakan dengan terjadinya mutasi di daerah yang tidak diterjemahkan dengan kode 3′ ( 3′UTR) dari NOTCH1. 8 Mutasi noncoding dalam 3′-UTR dari NOTCH1 mengarah ke peristiwa penyambungan novel antara situs donor samar yang berlokasi di wilayah pengkodean NOTCH1 dan situs akseptor yang baru dibuat di 3′-UTR, yang menghasilkan penghapusan yang menghilangkan domain PEST dan meningkatkan stabilitas protein, seperti pada NOTCH1 yang dijelaskan sebelumnya. mutasi mempengaruhi ekson 34. 8

Artikel oleh Close et al membantu memperluas pemahaman kita tentang mekanisme genetik yang mengarah pada NICD yang diregulasi dalam CLL. Dengan mengganggu fungsi FBXW7 ubiquitin ligase, mutasi FBXW7 mencegah degradasi proteasomal NICD, sehingga meniru konsekuensi dari mutasi NOTCH1 dalam menstabilkan NICD. Karena kedua NOTCH1 dan FBXW7 mutasi menunjukkan konsekuensi biologis yang sama, yaitu stabilisasi NICD, mereka umumnya saling eksklusif di CLL. Selain meniru efek biologis dari mutasi NOTCH1mutasi FBXW7 juga memiliki konsekuensi klinis yang sama, termasuk kemunculan bersama dengan trisomi 12 dan kelangsungan hidup yang lebih rendah, kemiripan yang selanjutnya menggarisbawahi kesamaan fungsional mereka. 68

Di antara pasien CLL yang memendam mutasi NOTCH1pengobatan dengan rejimen kemoterapi yang mengandung rituximab tidak menghasilkan peningkatan yang diharapkan dalam perkembangan bebas-bebas kelangsungan hidup dibandingkan dengan pengobatan dengan rejimen kemoterapi yang tidak mengandung rituximab; ini menunjuk ke mutasi NOTCH1 sebagai biomarker resistensi terhadap rituximab antibodi anti-CD20. 9 Mengingat kesamaan biologis dan klinis antara NOTCH1 dan FBXW7 mutasi, temuan Close et al juga mungkin memiliki terjemahan klinis, yang akan mendorong penilaian mutasi FBXW7 sebagai biomarker lain dari resistensi anti-CD20 di CLL.

Download Jurnal Disini

Tags: