Jurnal Internasional Fase 3 uji coba DUO: duvelisib vs ofatumumab pada CLL / SLL yang kambuh dan refrakter

Download Jurnal Disini

Poin Utama

  • Duvelisib secara signifikan meningkatkan kelangsungan hidup bebas perkembangan dan tingkat respons keseluruhan dibandingkan dengan ofatumumab pada pasien RR CLL / SLL

  • Profil kemanjuran dan keamanan yang dapat ditangani Duvelisib mendukung pertimbangannya sebagai monoterapi oral baru untuk RR CLL / Pasien SLL.

Abstrak

Duvelisib (juga dikenal sebagai IPI-145) adalah inhibitor oral, dual phosphatidylinositol 3-kinase δ dan γ (PI3K -δ, γ) sedang dikembangkan untuk pengobatan keganasan hematologi. PI3K-δ, γ pensinyalan dapat meningkatkan proliferasi sel B dan kelangsungan hidup pada keganasan sel B klonal, seperti leukemia limfositik kronis (CLL) / limfoma limfositik kecil (SLL). Dalam studi fase 1, duvelisib menunjukkan aktivitas yang bermakna secara klinis dan keselamatan yang dapat diterima pada pasien CLL / SLL. Kami melaporkan di sini hasil DUO, studi acak fase global 3 dari monoterapi duatisib vs ofatumumab untuk pasien dengan relaps atau refraktori (RR) CLL / SLL. Pasien diacak 1: 1 ke mulut duvelisib 25 mg dua kali sehari (n = 160) atau ofatumumab IV (n = 159). Penelitian ini memenuhi titik akhir studi primer dengan secara signifikan meningkatkan kelangsungan hidup bebas perkembangan per penilaian komite tinjauan independen dibandingkan dengan ofatumumab untuk semua pasien (median, 13,3 bulan vs 9,9 bulan; rasio hazard [HR] = 0,52; P <.0001), termasuk mereka dengan kromosom berisiko tinggi 17p13.1 penghapusan [del(17p)] dan / atau TP53 mutations (HR = 0,40; P = .0002). Tingkat respons keseluruhan secara signifikan lebih tinggi dengan duvelisib (74% vs 45%; P <.0001) terlepas dari status del (17p). Efek samping yang paling umum adalah diare, neutropenia, pyrexia, mual, anemia, dan batuk pada lengan duvelisib, dan neutropenia dan reaksi infus pada lengan ofatumumab. Data uji coba DUO mendukung duvelisib sebagai pilihan pengobatan yang berpotensi efektif untuk pasien dengan RR CLL / SLL. Percobaan ini terdaftar di www.clinicaltrials.gov sebagai # NCT02004522.

Pendahuluan

Leukemia limfositik kronis (CLL) adalah gangguan limfoproliferatif dewasa yang paling umum di negara-negara Barat, dengan> 20 000 perkiraan kasus baru di Amerika Serikat pada tahun 2017 dan> 4600 kematian. 1 Waktu dan pemilihan terapi sebagian besar diinformasikan oleh berbagai faktor klinis dan biologis, khususnya stadium penyakit, keberadaan molekul prognostik yang buruk. fitur seperti 17p13.1 penghapusan [del(17p)] dan TP53 mutasi, dan status umum pasien individu, banyak di antaranya adalah orang tua dengan kondisi komorbiditas yang menghalangi kemoimmunoterapi agresif. 23 Kemoterapi, khususnya alkylating agents dan purine analog, dan monoclonal CD20 antibody therapy telah lama mewakili tulang punggung tradisional dari terapi garis depan. 4 The comparator agent f atau uji coba DUO, ofatumumab, adalah antibodi anti-CD20 manusiawi dengan keampuhan agen tunggal terhadap CLL refrakter dan pilihan pengobatan yang disetujui FDA. 56 Baru-baru ini terapi yang disetujui menargetkan jalur utama proliferasi sel CLL dan kelangsungan hidup, khususnya Bruton tirosin kinase (BTK), phosphatidylinositol 3-kinase δ (PI3K-δ), dan BCL2, telah meningkatkan hasil yang sangat baik untuk pasien CLL dan telah diintegrasikan ke dalam lanskap pengobatan CLL. . 7 Namun, kecuali untuk transplantasi sel induk alogenik, ada konsensus umum bahwa terapi saat ini untuk CLL / limfoma limfositik kecil (SLL) tidak kuratif, dan kebanyakan pasien akhirnya akan meninggal karena penyakit mereka. 89 Mengingat perkembangan resistensi atau intoleransi yang tidak terhindarkan terhadap terapi yang tersedia, masih ada kebutuhan mendesak untuk mengembangkan opsi pengobatan CLL / SLL yang baru dan dapat ditoleransi.

Duvel isib adalah inhibitor dual PI3K-δ, γ oral yang menargetkan jalur pemberian sinyal kunci yang meningkatkan pertumbuhan dan kelangsungan hidup keganasan hematologi. PI3K-δ menghambat blok kelangsungan hidup dan proliferasi sel B yang berbahaya, 1012 sedangkan PI3K-γ inhibisi mengganggu perekrutan dan diferensiasi sel T dan makrofag dalam lingkungan mikro tumor yang mendukung pemeliharaan sel-B ganas. 13 16 Penghambatan PI3K-δ ganda, has telah menunjukkan aktivitas yang lebih besar dalam model praklinis CLL daripada memblokir isoform saja. 17 21 Oleh karena itu, potensi terapi unik duvelisib menawarkan pendekatan baru untuk mengobati pasien dengan CLL / SLL.

Profil efikasi dan keamanan monoterapi duvelisib untuk pengobatan keganasan hematologi ditunjukkan dalam uji coba fase 1. 22 , 23 Aktifitas yang berarti secara klinis diamati pada rekan pasien CLL / SLL kambuhan atau refrakter (RR) dengan tingkat respons keseluruhan 56% (ORR) dan kelangsungan hidup bebas perkembangan rata-rata (PFS) 15,7 bulan. 2224 [19659014] Penurunan serin / threonine protein kinase B fosforilasi (p-AKT) dan berproliferasi (Ki67 +) sel CLL terlihat pada sampel pasien CLL setelah pemberian duvelisib, menunjukkan bukti farmakodinamik inhibisi PI3K. Berdasarkan kombinasi kemanjuran, keamanan, farmakokinetik, dan data farmakodinamik dari studi fase 1 ini, duvelisib 25 mg dua kali sehari dipilih sebagai dosis klinis aktif untuk investigasi fase 3 di CLL / SLL. 22

Membangun hasil fase 1 yang menggembirakan ini, studi DUO acak fase 3 secara global dimulai pada tahun 2014 untuk sepenuhnya mengkarakterisasi efikasi dan keamanan monoterapi duvelisib pada pasien dengan RR CLL / SLL bila dibandingkan dengan standar perawatan yang disetujui, monoterapi ofatumumab. Di sini dilaporkan hasil analisis akhir untuk uji coba ini.

Metode

Desain studi dan pengobatan

DUO adalah percobaan global, multisenter, acak, terbuka, fase 3 membandingkan kemanjuran dan keamanan monoterapi duvelisib dengan monoterapi ofatumumab untuk RR CLL / SLL. Antara 21 Januari 2014 dan 9 Desember 2015, 319 pasien dengan RR CLL / SLL diacak 1: 1 untuk mempelajari pengobatan dengan duvelisib (n = 160) atau ofatumumab (n = 159) di 62 lokasi penelitian klinis di 11 negara. Pasien diminta untuk memiliki penyakit CLL / SLL aktif yang memerlukan perawatan, sesuai dengan kriteria Lokakarya Internasional tentang kriteria CLL 25 atau Revisi Kelompok Kerja Internasional 26 kriteria yang telah berkembang selama atau kambuh setelah setidaknya 1 terapi CLL / SLL sebelumnya. Penyakit yang terukur secara radiologis, didefinisikan sebagai setidaknya 1 kelenjar getah bening atau massa tumor berukuran> 1,5 cm dengan computed tomography scan, diperlukan. Persyaratan kelayakan standar lainnya termasuk fungsi ginjal dan hati yang memadai, hemoglobin ≥8.0 g / dL, dan jumlah trombosit ≥10.000 µL dengan atau tanpa dukungan transfusi. Tidak ada persyaratan kelayakan berkaitan dengan jumlah neutrofil. Kriteria eksklusi utama termasuk pengobatan sebelumnya dengan BTK atau PI3K-δ inhibitor; refrakter terhadap terapi ofatumumab sebelumnya; atau riwayat transformasi Richter, leukemia prolymphocytic, atau transplantasi sel induk alogenik. Pneumocystis jirovecii profilaksis bersamaan dengan pengobatan obat studi diperlukan untuk semua pasien pada kedua kelompok pengobatan. Per protokol, profilaksis antiviral direkomendasikan untuk diimplementasikan pada kebijaksanaan penyelidik yang mengobati.

Stratifikasi pasien pada pengacakan termasuk ada atau tidak adanya del (17p), kelas 4 sitopenia, dan refractoriness / kambuh dini ke terapi berbasis purin analog (didefinisikan sebagai perkembangan <12 bulan setelah fludarabine / pentostatin). Pasien yang diacak untuk kapsul duvelisib yang diberikan sendiri kapsul 25 mg dua kali sehari secara terus menerus dalam siklus 28 hari kecuali untuk siklus pertama (21 hari) untuk menyelaraskan dengan pemberian infus ofatumumab. Pasien diizinkan untuk mengambil duvelisib hingga 18 siklus, sampai perkembangan penyakit, atau sampai toksisitas yang tidak dapat diterima. Pengobatan tambahan dengan duvelisib di luar 18 siklus diizinkan berdasarkan penilaian penyidik. Pedoman manajemen efek samping (AE) diberikan dalam protokol dan termasuk modifikasi dosis (interupsi dan reduksi) untuk grade 2 terkait atau pneumonitis atau pneumonia yang lebih tinggi, grade 3 atau AE nonhematologic yang lebih tinggi, neutropenia febril, dan trombositopenia dengan hemoragi. Kortikosteroid direkomendasikan untuk kolitis atau diare berat yang berulang atau berulang dan dalam kombinasi dengan terapi antibiotik pada pasien yang mengalami gejala paru atau perubahan radiografi yang mencurigakan untuk pneumonitis.

Dosis arm ofatumumab didasarkan pada dosis dan jadwal yang diuraikan dalam label produk yang disetujui untuk monoterapi pada CLL kambuh pada saat penelitian dimulai dan tidak dapat melebihi 12 dosis (dalam 7 siklus) seperti yang dijelaskan dalam informasi peresepan. 27

Kunjungan studi untuk pasien lengan duvelisib terjadi pada siklus 1 hari 1 dan 8, siklus 2 hari 1 dan 15, dan hari 1 dari setiap siklus sesudahnya. Kunjungan studi untuk pasien ofatumumab arm adalah serupa kecuali untuk kunjungan tambahan pada siklus 1 hari 15 dan siklus 2 hari 8 dan 22, untuk studi obat infus. Pasien pada kedua kelompok pengobatan yang mengalami penyakit progresif dikonfirmasi radiografi memiliki pilihan untuk menyeberang ke studi ekstensi terpisah untuk menerima terapi yang berlawanan.

Studi titik akhir dan penilaian

Titik akhir primer adalah PFS, didefinisikan sebagai waktu dari pengacakan untuk dokumentasi pertama penyakit progresif yang ditentukan oleh komite peninjau independen (IRC) atau kematian yang disebabkan oleh sebab apa pun. Kunci titik akhir sekunder mencakup hal-hal berikut: (1) ORR, dengan respons keseluruhan (sesuai penetapan IRC) yang didefinisikan sebagai respons terbaik dari respons / remisi lengkap (CR), CR dengan pemulihan sumsum tidak lengkap, respon / remisi parsial (PR), atau PR dengan limfositosis (PRwL), sesuai dengan Lokakarya Internasional tentang CLL 2526 atau Revisi Kelompok Kerja Internasional tanggapan kriteria, 28 dengan modifikasi untuk perawatan terkait limfositosis; dan (2) kelangsungan hidup secara keseluruhan (OS). Per protokol, respon PRwL terbatas pada pasien dengan limfadenopati sebagai satu-satunya kriteria kelompok A yang abnormal (misalnya, tidak ada organomegali dan jumlah limfosit darah normal <4000 / µL) yang mencapai PR (≥50% penurunan pada limfadenopati) tetapi memiliki postbaseline limfositosis progresif terisolasi. Penilaian respons untuk kedua lengan termasuk hitung darah lengkap dengan pemindaian tomografi komputas, tinjauan gejala terkait penyakit, dan biopsi sumsum tulang (hanya untuk konfirmasi CR) yang dilakukan setelah setiap 2 siklus hingga siklus 7, setiap 4 siklus hingga siklus 19, dan kemudian setiap 6 siklus sampai perkembangan penyakit, mulai dari terapi antikanker baru, atau penarikan subjek.

Analisis dan statistik keefektifan

PFS dibandingkan antara duvelisib dan ofatumumab dengan menggunakan uji log-rank bertingkat (1-sisi) ) dengan tingkat signifikansi 1-sisi secara keseluruhan yang dikendalikan pada .025. Rasio bahaya (HR) untuk duvelisib / ofatumumab dan interval kepercayaan 95% (CI) 2-sisi yang sesuai diperkirakan menggunakan model bahaya proporsional Cox bertingkat, dan PFS untuk kedua lengan diplot menggunakan metode Kaplan-Meier. ORR dianalisis menggunakan uji Cochran-Mantel-Haenszel untuk membandingkan perawatan. OS (waktu dari pengacakan hingga kematian) dibandingkan antara kelompok perlakuan menggunakan uji log-rank 1-sisi berlapis, dan HR bersama dengan 95% CI diperkirakan menggunakan model Cox bertingkat. Kaplan-Meier plot untuk OS dihasilkan untuk setiap kelompok perlakuan. Tingkat respons kelenjar getah bening (≥50% pengurangan kelenjar getah bening target dari baseline) antara lengan pengobatan dianalisis menggunakan uji Cochran-Mantel-Haenszel 1-sisi.

Metode keamanan

AE dan hematologi dan nilai laboratorium kimia darah dinilai pada setiap kunjungan studi atau secara klinis dijamin dan dikodekan menggunakan MedDRA versi 16.1. Tingkat keparahan AE dan nilai-nilai laboratorium yang berlaku telah dinilai sesuai dengan National Cancer Institute Umum Terminologi Kriteria untuk Adverse Events (NCI-CTCAE) versi 4.03.

Pernyataan pembagian data

Untuk data asli, silakan hubungi nmirza { at} verastem.com.

Hasil

Karakteristik dasar pasien dan disposisi

Karakteristik dasar dan stratifikasi pasien penelitian seimbang antara 2 kelompok pengobatan (Tabel 1) . Pasien didominasi laki-laki (60%) dengan usia rata-rata di kedua lengan 69 tahun. Kebanyakan pasien memiliki PS EC dasar pada 0 atau 1, dengan persentase yang sama pada pasien dengan ECOG PS 2 (duvelisib 7%; ofatumumab 10%). Waktu median dari diagnosis awal adalah 7,5 tahun untuk duvelisib dan 6,7 tahun untuk ofatumumab, dan 56% pasien di kedua lengan lebih besar dari atau sama dengan Rai tahap III pada awal terapi. Hampir setengah dari pasien yang diobati duvelisib dan ofatumumab memiliki penyakit bulky (46% dan 45%, masing-masing), dan kedua lengan memiliki jumlah limfosit basal dasar yang sama (38 × 10 9 / L dan 35 × 10 9 / L). Penentuan laboratorium pusat fitur molekuler diidentifikasi del (17p) dan / atau TP53 mutasi pada sekitar sepertiga pasien (duvelisib 31%; ofatumumab 33%) dan status IGHV tidak termutasi pada 69% dan 73% dari duvelisib dan pasien ofatumumab, masing-masing.

Tabel 1.

Demografi pasien dan karakteristik awal

Pada kedua lengan penelitian, jumlah median terapi sebelumnya adalah 2, dengan sekitar sepertiga telah menerima ≥3 jalur terapi sebelumnya (Tambahan Tabel 1; tersedia di situs web Darah). Sebagian besar pasien sebelumnya telah menerima agen alkilasi (93% duvelisib; 95% ofatumumab), antibodi monoklonal (78% duvelisib; 83% ofatumumab), dan analog purin (60% duvelisib; 71% ofatumumab).

Dari pasien acak ke masing-masing lengan, 158 dan 155 pasien memulai pengobatan dengan duvelisib dan ofatumumab, masing-masing (Tabel 2; tambahan Gambar 1). Pada tanggal cutoff data 19 Mei 2017, 124 pasien yang diobati dengan duvelisib telah menghentikan pengobatan, dengan alasan paling umum adalah AE (35%), perkembangan penyakit (22%), penarikan subjek (8%), dan kematian (8% ). Semua pasien yang dirawat diatumumab telah menghentikan pengobatan; sebagian besar (67%) menyelesaikan pengobatan sesuai protokol, sedangkan yang lain dihentikan karena perkembangan penyakit (20%), penarikan subjek (5%), dan AE (4%). Pada saat perkembangan penyakit, 8 (5%) pasien duvelisib memilih untuk menyeberang ke terapi ofatumumab, dan 89 (57%) pasien yang dirawat diatumumab memilih untuk menyeberang ke terapi duvelisib dalam studi ekstensi terpisah. Data efikasi dan keamanan untuk penelitian tersebut akan dilaporkan secara terpisah.

Tabel 2.

Disposisi pasien

Khasiat

Titik akhir kemanjuran utama untuk penelitian ini adalah PFS sebagaimana ditentukan oleh IRC, dengan ORR dan OS sebagai kunci titik akhir sekunder. Dengan median keseluruhan tindak lanjut dari 22,4 bulan untuk lengan duvelisib dan ofatumumab, median PFS oleh blinded review IRC secara signifikan lebih lama untuk lengan duvelisib dibandingkan dengan lengan ofatumumab (13,3 bulan vs 9,9 bulan, HR = 0,52, P <.0001) (Gambar 1A). Perkiraan kemungkinan menjadi bebas perkembangan pada 6 bulan dan 12 bulan adalah 78% dan 60%, masing-masing, di lengan duvelisib, dan 72% dan 39% di lengan ofatumumab. Peningkatan PFS dengan duvelisib dibandingkan dengan ofatumumab juga diamati per peneliti penilaian (17,6 bulan vs 9,7 bulan, HR = 0,40, P <.0001; Gambar 1B). PFS juga diperpanjang dengan duvelisib dalam beberapa subkelompok CLL / SLL yang diperiksa, termasuk pasien dengan penanda sitogenetik berisiko tinggi (Gambar 2A). Dalam subset pasien dengan del (17p) / TP53 mutasi, median PFS oleh penilaian IRC adalah 12,7 bulan dengan duvelisib vs 9,0 bulan untuk ofatumumab (HR = 0,40, P = .0002 ), dengan perkiraan probabilitas menjadi bebas perkembangan pada 6 bulan dan 12 bulan dari 73% dan 55% dengan duvelisib, dan 63% dan 30% dengan ofatumumab (Gambar 2B). Dengan penilaian peneliti, median PFS pada pasien dengan del (17p) / TP53 mutasi adalah 13,8 bulan dengan duvelisib dan 9,5 bulan dengan ofatumumab (HR = 0,41, P = .0003) dengan perkiraan probabilitas menjadi bebas perkembangan pada 6 bulan dan 12 bulan 77% dan 66% dengan duvelisib, dan 53% dan 33% dengan ofatumumab (Gambar 2C). Duvelisib mempertahankan rasio odds menguntungkan relatif terhadap ofatumumab untuk semua subkelompok yang dianalisis, termasuk refrakter / relaps dini (HR = 0,51), tingkat dasar 4 sitopenia (HR = 0,14), dan terapi antikanker sebelumnya dalam 12 bulan terakhir (HR = 0,40).

Gambar 1.

PFS dalam populasi penelitian. Kurva Kaplan-Meier dari penilaian PFS pada pasien CLL / SLL yang diobati dengan monoterapi duvelisib atau ofatumumab. PFS secara signifikan lebih lama untuk pasien yang diobati dengan duvelisib dibandingkan dengan pasien yang dirawat diatumumab dengan penilaian IRC buta (13,3 bulan vs 9,9 bulan, HR = 0,52, P <.0001) (A) dan peneliti (17,6 bulan) vs 9,7 bulan, HR = 0,40, P <.0001) (B). BID, dua kali sehari; DUV, duvelisib; OFA, ofatumumab.

Gambar 2.

PFS dalam sub-kelompok studi terpilih. (A) plot hutan dan rasio bahaya untuk PFS per penilaian IRC pada monoterapi duvelisib atau ofatumumab untuk subkelompok yang telah ditentukan dalam total populasi penelitian. Kurva Kaplan-Meier dari PFS per penilaian IRC (B) dan penilaian peneliti (C) dalam subkelompok pasien dengan del (17p) / TP53 mutasi. Dalam subkelompok risiko tinggi ini, median PFS adalah 12,7 bulan dan 9,0 bulan (HR = 0,40, P = .0002) oleh penilaian IRC dan 13,8 bulan dan 9,5 bulan (HR = 0,41, P = .0003) oleh peneliti penilaian untuk duvelisib dan ofatumumab, masing-masing. “Refractory / early relapse” menunjukkan relasi refrakter / awal ke terapi berbasis purin analog; “Terapi antikanker sebelumnya” menunjukkan terapi antikanker yang paling baru dari pengacakan. LCL, batas kepercayaan yang lebih rendah; UCL, batas keyakinan atas.

ORR per penilaian respons IRC untuk duvelisib juga secara signifikan lebih tinggi dibandingkan dengan ofatumumab (73,8% vs 45,3%; P <.0001) (Gambar 3). Di lengan duvelisib, hampir semua tanggapan adalah PR (72,5%) dengan pengecualian 2 pasien: 1 pasien mencapai CR (0,6%) dan 1 pasien mencapai PRwL (0,6%). Tanggapan pada lengan ofatumumab juga didominasi PR (44,7%) dengan CR (0,6%) pada 1 pasien (tambahan Tabel 2). Perawatan Duvelisib sangat efektif dalam menargetkan kompartemen penyakit kelenjar getah bening, dengan respon kelenjar getah bening dengan penilaian IRC 85,0% (95% CI, 79,5-90,5) dibandingkan dengan 15,7% (95% CI, 10,1-21,4) di lengan ofatumumab (P <.0001; Gambar 3). Median OS tidak tercapai pada kedua kelompok pengobatan dengan probabilitas kelangsungan hidup 12 bulan sebesar 86% (HR = 0,99; 95% CI, 0,65-1,50) untuk kedua perawatan (suplemen Gambar 2).

Gambar 3.

ORR per penilaian IRC dan tingkat respons kelenjar getah bening untuk total CLL / Populasi penelitian SLL untuk monoterapi duatisib vs ofatumumab. Respon kelenjar getah bening didefinisikan sebagai ≥50% penurunan jumlah produk dari kelenjar getah bening target. Baik ORR (P <.0001) dan tingkat respons kelenjar getah bening (P <.0001) secara signifikan lebih tinggi pada pasien yang diobati dengan duvelisib.

Keselamatan

AE dinilai selama periode pengobatan masing-masing lengan. Paparan pengobatan median adalah sekitar dua kali lebih lama di antara pasien yang diobati dengan duvelisib (durasi rata-rata 50 minggu) dibandingkan dengan pasien yang dirawat dengan pasien yang dirawat diatumumab (durasi median 23 minggu). Per protokol, pengobatan ofatumumab tidak melebihi 12 dosis (∼6 bulan) yang ditentukan dalam informasi resep ofatumumab. Pada cutoff data, 49% pasien yang diobati dengan duvelisib telah menerima lebih dari satu tahun pengobatan, dengan 31% dan 12% telah menerima 1,5 tahun dan 2 tahun perawatan, masing-masing. AE yang terjadi pada ≥10% pasien selama periode pelaporan AE masing-masing (yaitu, tidak cocok paparan) disajikan dalam Tabel 3. Hampir semua pasien di kedua lengan mengalami AE. AEs hematologi yang paling umum dengan duvelisib dan ofatumumab adalah neutropenia (33% dan 21%), anemia (23% dan 10%), dan trombositopenia (15% dan 6%), masing-masing. The AE nonhematologic yang paling sering dilaporkan dengan duvelisib adalah diare (51%), demam (29%), mual (23%), dan batuk (21%). Kolitis, sebagai peristiwa yang berbeda dari diare, dilaporkan pada 13% dengan 8% pasien mengalami diare yang langsung mendahului dan / atau tumpang tindih dengan kejadian kolitis. Median waktu untuk acara pertama diare atau radang usus besar adalah ∼4 bulan dan 7 bulan, masing-masing. Dengan ofatumumab, reaksi terkait infus (19%), batuk (14%), dan diare, ruam, dan kelelahan (masing-masing 12%) adalah AE nonhematologi yang paling umum.

Tabel 3.

AE dalam lebih dari atau sama dengan 10% dari pasien yang diobati dengan duvelisib

AE ≥grade 3 terjadi pada 87% pasien duvelisib arm dan 48% pasien ofatumumab arm. Di lengan duvelisib, peristiwa berat yang paling umum adalah neutropenia (30%), diare (15%), pneumonia (14%), dan anemia (13%). Pada lengan ofatumumab, hanya neutropenia (17%) terjadi pada ≥10% pasien. Seperti yang diamati sebelumnya pada studi fase 1, 2224 toksisitas terkait kekebalan yang berat (≥grade 3) dicatat pada pasien yang diobati dengan duvelisib. Dalam studi fase 3 ini, terjadinya toksisitas terkait imun yang berat termasuk kolitis (12%) dan pneumonitis, alanin transaminase, atau peningkatan transaminase aspartat (masing-masing 3%). Meskipun kejadian ini terutama dikelola dengan interupsi dosis, 60% pasien dengan pneumonitis atau kolitis menerima terapi steroid dengan resolusi yang dilaporkan pada hampir semua pasien pada saat cutoff data. Tak satu pun dari peristiwa ini berakibat fatal.

AE infeksi lebih sering dilaporkan di lengan duvelisib (69% vs 43%) dengan pneumonia (18%) dan URTI (16%) mewakili peristiwa yang paling umum. P jirovecii pneumonia terjadi pada 3 pasien yang diobati dengan duvelisib dan 1 pasien yang dirawat diatumumab, 3 di antaranya tidak menerima profilaksis pada saat infeksi mereka meskipun diperlukan per protokol dan 1 pasien yang diobati dengan duvelisib yang tidak melanjutkan profilaksis. karena intoleransi. Dari pasien yang diobati dengan duvelisib yang menghentikan pengobatan karena AE, kolitis dan diare adalah satu-satunya AE yang terjadi pada ≥5% pasien (keduanya 5%). Perlakuan penghentian pengobatan dari toksisitas lain terkait pneumonitis (2%) dan peningkatan kadar transaminase aspartat (1%) jarang terjadi.

AE serius dirangkum dalam suplemen Tabel 3. Pneumonia adalah AE serius yang paling sering dilaporkan pada kedua pengobatan. lengan (duvelisib 15%; ofatumumab 3%). Ada 19 AE fatal pada lengan duvelisib (suplemen Tabel 4), 4 di antaranya dinilai oleh peneliti terkait dengan studi obat: pneumonia stafilokokus (n = 2) dan sepsis dan deteriorasi kesehatan umum (n = 1 masing-masing). Pada lengan ofatumumab, 7 pasien mengalami AE fatal, meskipun tidak ada yang dikaitkan dengan pengobatan ofatumumab.

Pengukuran farmakodinamik

Dua puluh empat chemokin dan sitokin diukur dalam sampel serum pasien, dan perubahan persen median dari baseline ke siklus 2 hari 1 ditentukan untuk menilai efek terkait pengobatan yang terkait dengan penargetan sel-sel leukemia dan lingkungan mikro tumor, 2930 seperti yang dijelaskan di bagian Metode tambahan. Enam belas chemokines secara signifikan berkurang dari baseline pada pasien yang diobati dengan duvelisib (P <.05; Gambar 4). Pasien yang diobati dengan ofatumumab memiliki tingkat yang tidak menurun secara statistik dari awal, sedangkan pasien yang diobati dengan duvelisib mengalami penurunan tingkat yang sangat signifikan: CCL1 (P <.0001), CCL17 (P <.0001), CXCL10 (P <.0002), CXCL11 (P <.0009), CXCL9 (P <.0001), dan interleukin -10 (P < .0001). In total, 10 chemokines showed >50% median menurun pada pasien yang diobati dengan duvelisib.

Figure 4.

Cytokine and chemokine changes in CLL/SLL patients treated with duvelisib or ofatumumab. The median percent change from baseline to cycle 2 day 1 is depicted. The 10 cytokines and chemokines that showed >50% median reductions in duvelisib patients from baseline are denoted with an asterisk.

Discussion

In this pivotal phase 3 DUO study, duvelisib monotherapy resulted in statistically significant improvement in PFS and ORR compared with ofatumumab in patients with RR CLL/SLL, including those with del(17p)/TP53 mutations. This improvement was consistently observed across all sensitivity and subgroup analyses for both efficacy end points. In the duvelisib arm, the median PFS as determined using investigator response assessments was notably longer than IRC-assessed PFS (17.6 months vs 13.3 months). This difference likely reflects inherent differences in methodologies used to derive responses and determine progression between the 2 evaluator groups. With the IRC PFS largely based on radiological data, the investigator-derived PFS, incorporating both radiological and real-time clinical assessments, as would be applied in the standard oncology care setting, likely represents a more clinically relevant PFS. Clinically meaningful reductions in target lymph nodes were observed in most patients treated with duvelisib (85%), representing a statistically significant treatment effect over ofatumumab (16%) (P < .0001). Median OS was similar between the 2 treatment arms, which may be explained by the availability of multiple CLL therapies to rescue patients on either arm following disease progression, including administration of duvelisib in a separate, optional extension study to 89 patients who had confirmed progressive disease on ofatumumab in the DUO study.

Based on the study design, the treatment period for duvelisib was longer than ofatumumab (median exposure 50 weeks vs 23 weeks), which resulted in a longer AE reporting period for duvelisib compared with ofatumumab. Of the patients treated with duvelisib, 49%, 31%, and 12% received more than a year, 18 months, and 2 years of treatment, respectively. The duvelisib AE profile observed in this trial was consistent with the drug safety profile to date,22,24 with the majority of AEs presenting as grade 1 or 2 events. Many of the more common AEs, such as cytopenias and constitutional symptoms, are also well-recognized complications of CLL/SLL. Similar to other B-cell receptor pathway inhibitors, infections (particularly pneumonias and URTIs)31,32 were frequently observed on duvelisib, representing the most common severe and serious AEs; 3 patients died because of treatment-related infections. Although a well-recognized major cause of morbidity and mortality in CLL given the humoral immunodepression inherent to the disease33,34 and therapy-induced immunosuppression, infections remain an important risk with duvelisib treatment. The protocol requirement for P jirovecii pneumonia prophylaxis may have mitigated against the risks of these opportunistic infections, which have been reported with other B-cell receptor inhibitors.3539 Of interest, the 3 duvelisib-treated patients who experienced P jirovecii infections during the study were not receiving prophylaxis because of protocol deviations or medication intolerance.

Several prespecified AEs of interest relating to possible immunomodulatory effects of PI3K-δ/γ inhibition4045 were closely monitored in this study. Incidences of neutropenia, diarrhea, colitis, transaminase elevations, pneumonitis, and rash with duvelisib therapy were moderate and manageable with early intervention and dose modification as required per protocol. Of these, colitis was the most commonly observed severe (≥grade 3) event, reported in 12% of duvelisib treated patients, and severe cases of pneumonitis, transaminase elevations, and toxic skin eruption/rash were reported in <3%. None of these events were fatal. These potential immune-mediated toxicities, identified in clinical studies with the PI3K-δ specific inhibitor idelalisib, infrequently led to discontinuations of duvelisib therapy.

Malignant B-cell proliferation and survival in CLL/SLL is promoted by PI3K.1012 The PI3K-δ/γ isoforms are also expressed in cells comprising the tumor microenvironment where they provide supportive signaling.1316 As a dual PI3K-δ/γ inhibitor, duvelisib has the potential to target cell autonomous mitogenic and survival signaling, as well as the supportive tumor microenvironment that further enables CLL proliferation.30,46 An analysis of patient blood protein profiles showed significant reductions in the levels of serum chemokines and cytokines associated with malignant B cells, consistent with decreases in CLL viability and proliferation, as previously reported.24 Considering the dual inhibitor action of duvelisib, the pattern of chemokine change may reflect the inhibition of both PI3K-δ and PI3K-γ signaling within the tumor microenvironment.

This report of the DUO study data represents the second phase 3 randomized trial to investigate the safety and efficacy of an oral PI3K inhibitor in relapsed CLL patients. In a prior study, idelalisib, an oral inhibitor of the PI3K-δ isoform, in combination with rituximab showed improved PFS compared with rituximab monotherapy (not reached vs 5.5 months) and response rate (81% vs 13%) in patients with relapsed CLL who have clinically significant coexisting medical conditions.47 The incidence of the more common AEs in the idelalisib + rituximab arm, such as cytopenias, constitutional symptoms, and diarrhea, occurred at similar rates in the duvelisib arm of the DUO trial. However, at the time of the idelalisib trial analysis, patients in the idelalisib + rituximab arm had only received study drug for a median of 3.8 months compared with the much longer exposure of duvelisib of nearly a year in the DUO trial. This large difference in drug exposure and observation periods makes it difficult to compare incidences across trials. Additionally, the timing of some immune-mediated toxicities, such as colitis and pneumonitis, which tend to emerge with longer drug exposure, may be more accurately represented in this study with a longer duration of assessment. Interestingly, however, the incidence of high-grade transaminitis AEs with duvelisib was low in this study. The AE profile with duvelisib monotherapy remains consistent across studies22,23 and manageable with appropriate intervention via dose modifications, routine medical care, and prophylactic measures. Additional characterization of key safety events associated with the use of idelalisib40 and PI3K inhibitors as a whole41 has greatly informed the guidance for maximizing safe administration of drugs in this class.

The anti-CD20 monoclonal antibody ofatumumab is approved as monotherapy for the treatment of relapsed CLL and represented an accepted and appropriate standard of care agent for comparing to duvelisib monotherapy at the time of study initiation. However, the use of single-agent ofatumumab for the treatment of relapsed CLL has diminished in recent years, being supplanted by newer agents that target the B-cell receptor pathway. In addition to idelalisib in combination with rituximab, ibrutinib, an oral BTK inhibitor, received full approval in 2014 based on a phase 3 randomized study demonstrating significantly improved PFS compared with ofatumumab (median PFS not reached vs 8.1 months [HR = 0.22]).7 Treatment indications have since expanded to include ibrutinib use as a frontline CLL therapy. Despite advantages of being an effective and well-tolerated therapy, it is not curative, and treatment discontinuations because of disease progression and drug intolerance have been described in published reports.4850 Given the unfortunate reality that many patients have or acquire resistance or intolerance to currently available, targeted therapies, or have comorbidities that may preclude their safe use, there remains a critical medical need for additional, novel, targeted therapies for patients with RR CLL/SLL, especially those with del(17p)/TP53 mutations. These combined safety and efficacy results suggest that duvelisib monotherapy may offer an effective treatment of CLL/SLL patients in need of additional therapeutic options.

Acknowledgments

The authors thank the patients and families who participated in this study. Veristat Inc. provided biostatistical programming support. Tim Henion of Acumen Medical Communications LLC provided medical writing and editorial assistance, and John Welle provided graphics support.

This work was supported by Verastem Oncology and Infinity Pharmaceuticals Inc.

Authorship

Contribution: I.W.F. provided primary authorship, trial design input, and data interpretation; I.W.F., P.H., M.M., Z.N., A.I., G.E., J.D., B.J.K., C.S.T., Z.G., F.O., S.L., F.B., M.S.D., N.L., U.J., P.G., F.C., C.A.P., A.P.S., A.F.C., and S.S. enrolled patients, performed the research, and contributed to/edited the manuscript; V.M.K. analyzed data and wrote and/or edited the manuscript; B.T. provided statistical outputs; and D.T.W. performed pharmacodynamic analysis and data interpretation.

Conflict-of-interest disclosure: I.W.F. received funds to institution for trial participation from Agios, ArQule, Beigene, Calithera, Celgene, Constellation, Curis, Forma, Forty Seven, Genentech, Gilead, Incyte, Infinity, Janssen, KITE, Merck, Novartis, Pfizer, Pharmacyclics, Portola, Seattle Genetics, Takeda, TG Therapeutics, Trillium, and Verastem. M.M. received personal fees from Janssen and Roche and personal fees and nonfinancial support from AbbVie and Gilead. U.J. received research funding and personal fees from Gilead, Celgene, Roche, and Novartis and personal fees from AbbVie. P.G. received research funding and personal fees from Abbvie, Janssen, and Gilead; research funding from Novartis; and personal fees from Acerta/Astra Zeneca and Beigene. A.F.C. received personal fees from Gilead and was on the advisory board and received personal fees from Verastem. D.T.W. is an employee of Verastem Oncology. V.M.K. was formerly an employee of Infinity Pharmaceuticals and is a consultant for Verastem Oncology. B.T. was a consultant to Verastem Oncology when the analyses were performed. The remaining authors declare no competing financial interests.

Tags: