Jurnal Internasional DUO memberikan untuk duvelisib | Jurnal Darah

Download Jurnal Disini

Dalam terbitan ini Darah Flinn et al melaporkan hasil akhir dari percobaan pendaftaran fase 3 DUO, 1 yang membandingkan novel PI3Kδ, γ inhibitor duvelisib dengan ofatumumab pada pasien dengan reluk kambuh leukemia limfositik kronis (CLL) dan menunjukkan peningkatan yang signifikan dalam kelangsungan hidup bebas perkembangan (PFS) dengan duvelisib. Pada 24 September 2018, hasil ini menyebabkan persetujuan Administrasi Makanan dan Obat AS (FDA) dari duvelisib untuk terapi pasien CLL setelah ≥2 ​​rejimen sebelumnya.

Kelangsungan hidup bebas perkembangan di DUO per peneliti penilaian, membandingkan duvelisib dengan ofatumumab. BID, dua kali sehari; DUV, duvelisib; OFA, ofatumumab. Lihat Gambar 1 lengkap dalam artikel oleh Flinn et al yang dimulai pada halaman 2446.

Selama beberapa tahun terakhir, kegembiraan tentang agen yang ditargetkan di CLL terus membangun, dengan persetujuan FDA untuk ibrutinib dalam terapi garis depan dan venetoclax dengan rituximab untuk penyakit kambuh. Data yang sangat awal tentang kombinasi, yang difokuskan terutama pada ibrutinib dengan venetoclax, juga mulai muncul. Di tengah-tengah angin puyuh ini, peran PI3Kδ inhibitor telah keruh, terutama sejak tahun 2016 ketika Gilead Sciences mengakhiri beberapa percobaan kombinasi lini awal dari idelalisib karena kelebihan kematian infeksi. Sejak saat itu, copanlisib, inhibitor pan-PI3K, telah menerima persetujuan yang dipercepat untuk terapi limfoma folikuler setelah ≥2 ​​rejimen sebelumnya, 2 tetapi hingga saat ini telah memiliki studi terbatas di CLL.

Ke dalam campuran ini datang duvelisib, inhibitor kuat dan spesifik PI3Kδ, serta PI3Kγ. Signifikansi inhibisi isoform tidak jelas, tetapi minat telah difokuskan pada peran potensial dalam modulasi makrofag dan fungsi sel T di lingkungan mikro, 3 yang dapat mengurangi dukungan kelangsungan hidup untuk sel CLL atau membantu menghasilkan antitumor. respon imun. Hipotesis ini didukung oleh penurunan sitokin yang diturunkan dari CLL dan mikro-lingkungan selama terapi duvelisib 45 dan korelasi awal dari perubahan ini dengan durasi respon. 4 [19659017] Bagaimana dengan data klinis? Dalam studi fase 1 pada pasien CLL dengan pretreatment berat, duvelisib menunjukkan tingkat respons keseluruhan 56% oleh Lokakarya Internasional tentang kriteria Leukemia Limfositik Kronis dan PFS rata-rata 15,7 bulan di semua tingkat dosis. 5 Pada fase 3 Penelitian DUO dilaporkan di sini oleh Flinn et al, 319 pasien dengan median 2 rejimen sebelumnya secara acak ke duvelisib atau ofatumumab; sekitar 70% pasien mengalami unmutated IGHV dan 30% mengalami penghapusan 17p. Dengan median tindak lanjut 22,4 bulan, median PFS oleh komite peninjau independen adalah 13,3 bulan dengan duvelisib vs 9,9 bulan dengan ofatumumab, sedangkan median investigator yang dinilai PFS adalah 17,6 bulan dengan duvelisib vs 9,7 bulan dengan ofatumumab. Sumber ketidaksesuaian ini tidak dirinci dalam artikel, tetapi PFS yang diperiksa peneliti dengan single-agent duvelisib (lihat gambar) sebenarnya terlihat sangat mirip dengan PFS of idelalisib dengan antibodi anti-CD20 dalam uji coba pendaftarannya. 67

Seperti yang dicontohkan oleh pengalaman idelalisib, masalah utama dengan PI3Kδ inhibitor adalah mengelola toksisitas dari waktu ke waktu. Kejadian yang tidak diinginkan adalah alasan utama untuk penghentian duvelisib di DUO, mempengaruhi 35% pasien, dibandingkan dengan 22% yang berhenti untuk penyakit progresif. Profil efek samping dari duvelisib tampak mirip dengan idelalisib dalam pengaturan klinis yang sama, 8 meskipun transaminitis dan pneumonitis kurang umum di DUO, masing-masing 3%. Seperti halnya idelalisib, kekhawatiran terbesar adalah efek samping yang dimediasi kekebalan, terutama diare dan kolitis, serta infeksi yang berpotensi fatal. Manajemen yang ditentukan protokol yang diuraikan dalam Flinn dkk, termasuk memegang duvelisib pada awal tanda pertama diare atau pneumonia yang signifikan, dan penggunaan steroid atau pengurangan dosis seperlunya, juga harus diterapkan dalam praktik klinis. Profilaksis terhadap infeksi oportunistik sangat penting, serta pemantauan dan penghindaran neutropenia melalui penggunaan faktor pertumbuhan myeloid. Dengan kewaspadaan yang tepat dan seleksi pasien yang dibahas di bawah ini, PI3Kδ inhibitor dapat aman dan dapat ditoleransi.

Lalu, apa tempat inhibitor PI3K dalam terapi CLL saat ini? PI3K inhibitor dapat digunakan dengan aman pada pasien dengan komorbiditas jantung yang signifikan atau kebutuhan untuk antikoagulasi yang membatasi penggunaan inhibitor Bruton tirosin kinase (BTK), serta pada pasien dengan disfungsi ginjal yang signifikan yang membatasi penggunaan venetoclax. Selanjutnya, toksisitas autoimun dari PI3Kδ inhibitor tergantung usia dan lebih buruk pada pasien yang lebih muda. 910 Mereka juga lebih buruk pada pasien yang sebelumnya tidak diobati 910; karenanya, persetujuan FDA dari duvelisib pada pasien CLL dengan ≥2 terapi sebelumnya. Oleh karena itu, kandidat duvelisib ideal adalah pasien yang lebih tua dengan beberapa terapi sebelumnya yang telah memiliki BTK atau BCL-2 inhibitor atau memiliki komorbiditas yang menghalangi penggunaannya. Duvelisib memiliki keuntungan sebagai obat oral agen tunggal yang tidak memerlukan pemantauan awal yang intens dari venetoclax dan, oleh karena itu, akan cukup diterima oleh populasi pasien ini.

Persetujuan duvelisib membuka jalan penting untuk penyelidikan lebih lanjut. Sebagai contoh, meskipun PI3K inhibitor adalah pilihan yang berpotensi baik pada pasien yang penyakitnya telah berkembang pada inhibitor BTK atau BCL-2, data kurang pada tingkat respons dan daya tahan dalam konteks itu. Studi kombinasi juga sedang berlangsung; di Dana-Farber Cancer Institute, kami mempelajari duvelisib dengan venetoclax ( NCT03534323), dan minat tinggi (hati-hati) mengeksplorasi kombinasi dengan agen imunomodulator lainnya. Beberapa inhibitor PI3K tambahan juga berkembang di klinik; ini termasuk umbralisib, yang juga menghambat casein kinase 1ε, serta ME-401 dan INCB50465, keduanya dieksplorasi pada jadwal intermiten dengan harapan mengurangi toksisitas. Studi translasi yang sedang berlangsung untuk menjelaskan efek imunomodulator PI3Kδ inhibitor juga akan mulai menginformasikan penggunaan klinis optimal mereka. Persetujuan duvelisib akan memperkuat penelitian untuk memahami dan secara optimal menggunakan kelas obat yang sangat aktif, tetapi rumit ini, baik dalam CLL karena lebih banyak pasien yang datang dari inhibitor BTK dan BCL-2, dan pada penyakit lainnya.

Footnote

  • Konflik pengungkapan kepentingan: JRB telah berkonsultasi untuk Verastem Oncology, Gilead Sciences, TG Therapeutics, Janssen, Pharmacyclics, AbbVie, Genentech, Acerta Pharma, AstraZeneca, BeiGene, Onkologi Loxo, Sunesis Farmasi, Sun Pharma, Pfizer, Celgene, Kite Pharma, Redx Pharma, dan Astellas Pharma; telah menerima honor dari Teva Pharmaceutical Industries dan pendanaan penelitian dari Verastem Oncology, Gilead Sciences, Sun Pharma, dan Loxo Oncology; dan telah bertugas di Dewan Pemantauan Keamanan Data untuk MorphoSys dan Invectys.

Download Jurnal Disini

Tags: