Jurnal Internasional Dapatkan hasil maksimal dari target CAR Anda

Download Jurnal Disini

Dalam edisi ini Darah Scarfò et al menggambarkan target baru untuk sel T reseptor antigen kronik (CAR), CD37, yang mengungkapkan bagaimana bidang imunoterapi beradaptasi setelah Keberhasilan penting CD19 CAR T cells. 1

Persetujuan Administrasi Makanan dan Obat AS dari tisagenlecleucel untuk leukemia pediatrik dan axicabtagene ciloleucel untuk limfoma dewasa didasarkan pada kemanjuran yang menakjubkan dari penargetan keganasan CD19-positif. [19659004] 23 Saya ingat dengan jelas 2 pasien anak pertama di Rumah Sakit Anak Philadelphia yang dirawat dengan tisagenlecleucel. Pasien pertama mengalami sindrom pelepasan sitokin kelas 4, menerima dosis tocilizumab pertama untuk acara ini, dan memasukkan remisi mendalam yang bertahan hingga hari ini. Pasien kedua juga memiliki respon lengkap tetapi sayangnya menjadi kasus pertama CD19-negatif atau melarikan diri-varian kambuhan hanya 2 bulan setelah infus dan kemudian meninggal karena leukemia. 4 Pasien kedua menggambarkan masalah utama dalam lapangan, bagaimana mengobati atau mencegah kekambuhan sebagai akibat dari kehilangan antigen tunggal, yang ditangani oleh artikel Scarfò et al.

Antigen-loss varian membuat sebagian besar dari relaps yang terlihat dengan terapi CAR CD19. [19659009] 56 Pekerjaan landmark dengan sel T CAR yang menargetkan CD22 adalah yang pertama menargetkan kekambuhan ini, tetapi kepadatan antigen yang rendah dan evolusi kanker untuk melawan terapi imun telah menghasilkan tingkat respons awal yang lebih rendah daripada yang terlihat dengan CD19 CAR, dan antigen melarikan diri tetap masalah. 7 Scarfò et al menggambarkan CD37, sebuah antigen permukaan pada beberapa sel B dan keganasan sel-T, sebagai target CAR potensial yang dapat digunakan dalam kombinasi dengan CD19 dalam pengaturan o f terapi lini pertama atau sebagai pengobatan untuk varian antigen melarikan diri CD19. Di bidang imunoterapi, pendekatan untuk memvalidasi target CAR baru cukup standar: (1) memvalidasi ekspresi pada keganasan yang relevan, (2) membangun CAR dengan domain costimulatory favorit Anda, (3) tes untuk pembunuhan dan pelepasan sitokin di vitro, dan (4) tes dalam model mouse. Scarfò et al memukul semua tolok ukur ini, dan pendekatan dan kontrol mereka berkualitas tinggi. Apa yang membedakan artikel mereka adalah pengamatan tambahan dan sangat berdampak tentang target mereka serta kombinasi CAR mereka dengan CAR CD19 untuk membuat versi penargetan 2-antigen.

Seperti yang kita pelajari dari CD22 dan CD19, tidak ada menjamin bahwa antigen tunggal adalah target sempurna, dan ini mungkin benar ketika mempertimbangkan kombinasi terapi CAR. Konsep kombinasi dapat mengambil banyak bentuk, termasuk hanya 2 CAR dalam 1 sel T atau struktur rantai tunggal yang lebih kompleks seperti pendekatan TanCAR yang dijelaskan oleh Ahmed dan rekan. 8 Scarfò et al mengambil pendekatan yang terakhir, chaining bersama-sama domain pengenalan anti-CD37 dan anti-CD19 menjadi satu molekul CAR panjang dengan 1 set domain signaling. Mereka kemudian memvalidasi bahwa konstruk ini bekerja terhadap target CD37- dan CD19-expressing, yang memberi harapan bahwa konstruk semacam ini dapat menekan dan mengobati varian kerugian antigen.

Kebaruan CD37 sebagai antigen untuk sel T CAR melampaui hanya tidak menjadi CD19. Sebagai tambahan yang penting, antigen ini juga diekspresikan pada beberapa sel T dan limfoma sel T perifer. Keganasan sel T pada pediatri memiliki tingkat remisi tinggi dengan kemoterapi, tetapi penyakit sel T kambuh memiliki prognosis yang buruk. 9 Bidang imunoterapi telah berjuang dengan cara menargetkan keganasan sel T dengan terapi sel T , karena masalah pembunuhan saudara, di permukaan, tampaknya cukup berat. Munculnya teknologi pengeditan gen seperti TALEN dan CRISPR telah memberikan alat-alat terapis seluler untuk menghapus antigen target dari sel-sel T MOB, tetapi pendekatan ini hanya menendang kaleng di jalan. 10 Jika Anda memiliki CAR T sel yang menargetkan antigen sel T perkembangan seperti CD2 atau CD5, bagaimana pasien akan memulihkan fungsi sel-T normal? Berapa lama Anda perlu sel T CAR hadir untuk disembuhkan? Bagaimana Anda bisa yakin menghilangkan semua sel T CAR dengan gen bunuh diri? Salah satu fitur yang menarik dari CD37 dijelaskan oleh Scarfò et al adalah bahwa ia hadir pada keganasan sel-T perifer tetapi tampaknya tidak menghasilkan fratrikid dalam sel T MO MOBIL. Menemukan antigen yang membedakan sel T ganas dari sel T normal, setidaknya dalam subset penyakit T-sel, menantang peneliti untuk mencari lebih keras untuk target ini.

Singkatnya, artikel oleh Scarfò et al mencontohkan 2 area di jantung inovasi dalam terapi seluler untuk kanker: penargetan multiantigen dan seleksi antigen cerdas. Tahap selanjutnya adalah menguji CAR CD37 untuk keselamatan dan semoga memindahkan CD37 dan CD19 CAR ke klinik segera sesudahnya. Keluarga pasien kedua yang kami perlakukan dengan murah hati setuju untuk membiarkan kami mempelajari leukemia di laboratorium sehingga kami dapat belajar mengapa pelarian antigen terjadi dan bekerja untuk mencegahnya terjadi pada anak-anak lain. Setelah membaca artikel oleh Scarfò et al, saya ingin menentukan apakah leukemianya memiliki CD37, meskipun CD37 jarang terjadi pada keganasan sel B yang belum matang. Mungkin itu terjadi dan mungkin tidak, tapi sekarang ada alasan untuk berharap bahwa kita dapat menargetkan CD19 varian melarikan diri atau lebih baik lagi, mencegah mereka di tempat pertama.

Download Jurnal Disini

Tags: