Jurnal Internasional CrbnI391V cukup untuk memberikan sensitivitas in vivo terhadap thalidomide dan turunannya pada tikus

Download Jurnal Disini

Thalidomide dan turunannya, lenalidomide dan pomalidomide, adalah perawatan klinis yang efektif untuk multiple myeloma dan myelodysplastic syndrome dengan del (5q). Molekul-molekul ini kurang aktivitas dalam model murine, membatasi penyelidikan aktivitas terapeutik atau toksisitas in vivo. Di sini, kami melaporkan perkembangan model tikus yang sensitif terhadap turunan thalidomide karena perubahan asam amino tunggal dalam target langsung turunan thalidomide, sereblon (Crbn). Dalam sel manusia, thalidomide dan analognya mengikat CRBN dan merekrut target protein ke CRL4 CBN E3 ubiquitin ligase, sehingga ubiquitinasi dan degradasi berikutnya oleh proteasome. Kami menunjukkan bahwa tikus dengan perubahan asam amino I391V tunggal dalam Crbn menunjukkan degradasi target obat yang diinduksi oleh thalidomide yang sebelumnya diidentifikasi dalam sel manusia, termasuk Ikaros (Ikzf1), Aiolos (Ikzf3), Zfp91, dan casein kinase 1a1 (Ck1α), keduanya dalam vitro dan in vivo. Kami menggunakan CrbnI391V model untuk menunjukkan bahwa aktivitas terapi in vivo dari lenalidomide dalam del (5q) sindrom myelodysplastic dapat dijelaskan oleh ekspresi heterozigot dari Ck1α dalam del (5q) sel. Kami menemukan bahwa lenalidomide bekerja pada sel induk hematopoietik dengan ekspresi heterozigot Ck1α dan inaktivasi Trp53 menyebabkan resistensi lenalidomide. Kami lebih lanjut menunjukkan bahwa CrbnI391V cukup untuk menganugerahkan kehilangan janin thalidomide-induced pada tikus, menangkap toksisitas utama dari kelas obat ini. Penelitian lebih lanjut dari CrbnI391V model akan memberikan wawasan berharga ke dalam efikasi in vivo dan toksisitas obat golongan ini.

Download Jurnal Disini

Tags: