Jurnal Internasional CDK9 dan mTOR: tempat perdagangan

Download Jurnal Disini

Dalam edisi Darah ini, Beauchamp et al1 mengungkapkan bahwa CDK9 kinase, biasanya terkait dengan perpanjangan transkripsi, 2 secara langsung memodulasi terjemahan melalui koopting komponen dari target utama mamalia kompleks regulasi translasional mamalia rapamycin (mTOR). 34 Studi ini merupakan perubahan besar dari paradigma saat ini; khususnya, karya ini menunjukkan bahwa kinase lain dapat mengkooptasi kofaktor mTOR untuk memodulasi tidak hanya terjemahan tetapi juga transkripsi serta memposisikan CDK9 sebagai kofaktor pemrosesan RNA.

Perbandingan kompleks mTOR dan CDK9. mTOR sebagian besar sitoplasmik, sedangkan CDK9 ditemukan di kedua kompartemen. Untuk mengurangi kerumitan, hanya kofaktor yang paling menonjol yang ditampilkan. mLST8 dan RAPTOR berinteraksi dengan mTOR untuk membentuk mTORC1 dan secara terpisah dengan CDK9 untuk membentuk CTORC1. Meskipun komposisinya sangat mirip, fungsi 2 kompleks ini berbeda, dengan mTORC1 yang bertindak dalam terjemahan dalam sitoplasma dan CTORC1 yang bertindak dalam transkripsi dalam nukleus. mLST8 dan RICTOR berinteraksi dengan mTOR untuk membentuk mTORC2 dan dengan CDK9 untuk membentuk CTORC2. Sekali lagi, kompleks ini memiliki fungsi yang berbeda, dengan CTORC2 memodifikasi profil ribosom keseluruhan, sedangkan mTORC2 tidak dianggap bertindak dalam terjemahan.

Secara khusus, Beauchamp et al, menggunakan strategi proteomik, menemukan bahwa CDK9 berinteraksi dengan mLST8, komponen dari kompleks mTORC1 dan mTORC2 dan bahwa ini tidak tergantung pada mTOR kinase. Secara konvensional, kompleks mTORC1 mengatur biogenesis dan terjemahan ribosom (antara lain), sedangkan kompleks mTORC2 biasanya dikaitkan dengan penataan ulang sitoskeletal, metabolisme glukosa, serta yang lain 3 (lihat gambar). Meskipun mLST8 merupakan faktor inti yang penting, KOnya tidak membuat fenokopi KO mTOR, 5 mengisyaratkan bahwa itu bisa memiliki fungsi di luar mTOR. Di sini, Beauchamp dkk juga menunjukkan bahwa CDK9 mengikat tidak hanya mLST8 tetapi juga protein lain yang dapat ditemukan di kompleks mTOR (misalnya, RAPTOR dan RICTOR). Para penulis menjuluki kompleks-kompleks CTORC yang mengandung CDK9 ini (lihat gambar).

Para penulis membedah relevansi kompleks-kompleks ini dengan aktivitas nuklir dan sitoplasma dari CDK9. Dalam nukleus, mereka menunjukkan bahwa CDK9 membentuk kompleks dengan mLST8, dan RAPTOR (disebut pada CTORC1) di promotor, sangat menunjukkan bahwa komponen mTOR tradisional ini juga dapat bertindak dalam transkripsi. Studi sitoplasma juga mengungkapkan wawasan yang menarik. Meskipun CDK9 secara tradisional bertindak dalam transkripsi, studi ini mengungkapkan bahwa ia juga berinteraksi dengan berbagai protein yang terlibat dalam penerjemahan, pemrosesan RNA, pelokalan RNA, penyambungan, dll. Memang, kompleks CTORC2 sitoplasma (terdiri dari RICTOR, mLST8) dikaitkan dengan dan / atau berdampak pada fosforilasi protein yang secara fungsional terkait dengan ribosom. Untuk menyelidiki apakah terjemahan CTORC2 dimodifikasi, penulis menyelidiki pembentukan polyribosom (“polisom”) sebagai fungsi dari aktivitas CDK9 dalam garis sel leukemia myeloid leukemia (AML) akut. Memang, penulis menunjukkan bahwa penghambatan CDK9 dengan Atuveciclib secara signifikan mengurangi pembentukan polisom, yang akan menyarankan pengurangan efisiensi translasi, setidaknya untuk beberapa transkrip. Kombinasi inhibitor mTOR, seperti Rapamycin atau Vistusertib, dengan Atuveciclib menyebabkan dampak yang paling nyata pada polisom. Meskipun penulis tidak mengamati perubahan dalam efisiensi terjemahan untuk beberapa RNA yang diinterogasi, perubahan yang mencolok pada profil polysome ini menunjukkan bahwa banyak transkrip yang baik akan terjemahannya dimodulasi oleh CTORC2. Ini akan menjadi jalan penelitian yang penting untuk menentukan RNA yang secara spesifik ditargetkan, kemungkinan dengan melakukan RNA-Seq dari fraksi polisomal atau strategi serupa.

Memanfaatkan wawasan biokimia yang baru ditemukan, penulis mengeksplorasi efek dari menghambat CDK9 dengan Atuveciclib in in vivo, ex vivo, dan model in vitro dari AML. Dalam kasus-kasus ini, mereka membandingkan aktivitasnya sendirian dengan landasan terapi AML, cytarabine. Kombinasi cytarabine dan Atuveciclib menghasilkan respons yang paling kuat. Atuveciclib saat ini sedang diuji dalam uji klinis fase 1 pada pasien leukemia lanjut, menunjukkan wawasan yang dikumpulkan di sini dapat dengan cepat diterjemahkan ke dalam klinik ( ClinicalTrials.gov# NCT02345382). Studi-studi ini juga memberikan wawasan penting mengapa penargetan mTORC1 / 2 di klinik telah menghasilkan kemanjuran klinis yang terbatas. 46

Banyak pertanyaan menarik muncul, dan area eksplorasi baru akan muncul berdasarkan pada studi elegan ini. Misalnya, penghambatan CDK9 mengubah hubungan protein ribosom spesifik dengan polisom. Mungkinkah ini berarti bahwa CDK9 berperan dalam pembentukan ribosom khusus (yaitu, ribosom yang dioptimalkan untuk penerjemahan subkumpulan transkrip tertentu)? Seringkali, faktor-faktor yang berperan dalam beberapa langkah metabolisme RNA dapat mengoordinasikan ekspresi protein dari himpunan bagian transkrip yang bertindak dalam jalur biokimia yang sama, dengan cara ini memodulasi regulator RNA. 7 Mungkinkah CDK9 mempengaruhi produksi kelompok RNA di transkripsi, terjemahan, dan mungkin tingkat lain, seperti sambungan atau ekspor nuklir? Dengan cara ini, mungkinkah CDK9 menjadi simpul sentral dalam regulator RNA yang mendukung keganasan? Dari perspektif komponen mTOR, akan menarik untuk memahami berapa banyak kinase lain yang dapat mengkooptasi faktor-faktor ini dan berbagai proses yang dapat berfungsi.

Studi-studi ini lebih jauh menyoroti pentingnya pemrosesan RNA pada AML dan kanker lainnya. Meskipun pandangan konvensional adalah bahwa transkripsi dan pensinyalan yang tidak teratur adalah pendorong kanker, jelas bahwa pemrosesan RNA yang tidak teratur dalam banyak bentuknya (misalnya, perdagangan RNA, penerjemahan, stabilitas, penyambungan, dll.) Berkontribusi pada fenotip onkogenik dan dapat ditargetkan. pada keganasan. 89 AML telah dikarakterisasi memiliki pemrosesan RNA yang tidak diregulasi, termasuk peningkatan ekspor RNA yang mendukung keganasan, peningkatan terjemahan, dan splicing yang disregulasi, dan proses ini dapat ditargetkan pada pasien yang sesuai dengan manfaat klinis. 810 Laporan oleh Beauchamp et al memberikan wawasan baru tentang mekanisme yang dapat mengacaukan terjemahan dan transkripsi dalam AML dan menyediakan sarana untuk mengeksploitasi ini untuk mengidentifikasi strategi generasi mendatang untuk menargetkan proses ini di klinik.

Download Jurnal Disini

Tags: