Jurnal Internasional BID-ding pada necroptosis di MDS

Download Jurnal Disini

Dalam edisi Darah ini, Wagner dan rekan mengimplikasikan Rip1 kinase (Ripk1) – necroptosis yang dimediasi pada sindrom myelodysplastic (MDS) – mirip penyakit pada tikus dan mendeteksi peningkatan ekspresi RIPK1 dan pseudokinase (MLKL) domainase linease kinase campuran dalam sampel MDS manusia. 1

Ketika apoptosis dinonaktifkan, tikus mengembangkan penyakit mirip-MDS, ditandai dengan peningkatan ekspresi Ripk1 dan aktivasi MLKL, fitur yang juga diamati dalam subset sampel MDS manusia. HSC, sel induk hematopoietik; IFN, interferon; IL-1β, interleukin-1β.

Kematian sel dan tanda gen inflamasi telah lama dikaitkan dengan kelainan hematologis MDS, yang ditandai dengan diferensiasi abnormal, defisiensi sel darah matang, dan predisposisi leukemia. Peningkatan kematian sel dalam MDS telah dikaitkan dengan apoptosis; Namun, banyak metode kematian sel gagal untuk membedakan antara apoptosis dan bentuk lain dari kematian sel inflamasi seperti necroptosis dan pyroptosis. Sementara apoptosis dianggap diam secara imunologis, nekroptosis dan piroptosis menyebabkan permeabilisasi membran dan / atau aktivasi saluran kation dan pelepasan pola molekul terkait kerusakan (DAMP). DAMP dikenali oleh reseptor pengenalan pola (PRR), dan mereka menstimulasi produksi sitokin dan kemokin, sehingga menginduksi siklus umpan-maju dari kematian sel dan peradangan sel. DAMPs seperti kotak mobilitas tinggi grup 1 (HMGB1) dan alarm S100A8 dan S100A9 ditemukan secara berlebihan dalam MDS plasma 2 di mana mereka mengikat reseptor seperti Toll 4 (TLR4) dan reseptor lain untuk mengaktifkan NF-κB dan mempromosikan peradangan. Pada sebagian besar tipe sel, nekroptosis membutuhkan Mlkl dan aktivitas kinase dari Ripk1 dan Ripk3. Bentuk kematian sel inflamasi ini dapat diaktifkan di bagian hilir reseptor kematian (faktor nekrosis tumor [TNF]FAS, ligan penginduksi apoptosis terkait TNF [TRAIL]), PRR seperti TLR3 dan TLR4, dan reseptor interferon tipe I atau II. Serine / threonine kinase Ripk1 adalah mediator kritis pensinyalan TNF, yang menentukan apakah sel hidup, apoptosis, atau nekroptosis terjadi kemudian.

Wagner et al menunjukkan bahwa tikus yang kekurangan anggota keluarga Bcl-2 proapoptotik Bax dan Bak dan BH3- hanya anggota keluarga Bid (ditunjuk triple knockout [TKO]) yang mengembangkan fitur seperti MDS, termasuk diferensiasi abnormal pada sumsum tulang, sitopenia, dan perkembangan leukemia. The Lin Sca1 + c-Kit + populasi meningkat dan bersepeda pada tikus TKO, sedangkan nenek moyang myeloid menurun. Dengan tidak adanya sinyal apoptosis yang disediakan oleh Bak dan Bax pada tikus KO ganda, Bid tampaknya mengoordinasikan pembelahan Ripk1 yang tergantung caspase-8 (dan berpotensi Ripk3), sehingga menghambat nekroptosis. Setelah hilangnya Tawaran pada tikus TKO, Ripk1 dan Ripk3 dilindungi dari pembelahan oleh caspase-8. Ini menghasilkan peningkatan kadar Ripk1 dan Ripk3, Mlkl fosforilasi dan oligomerisasi, dan munculnya sel-sel dengan morfologi nekrotik di sumsum tulang tikus TKO, menunjukkan bahwa nekroptosis mendasari kehilangan sel progenitor (lihat gambar) dan kegagalan sumsum tulang pada tikus-tikus ini. . Nekroptosis yang dideregulasi dalam sel-sel hematopoietik tikus menginduksi peradangan sistemik dan menghabiskan sel-sel induk dan sel progenitor hematopoietik tikus yang mengakibatkan kegagalan sumsum tulang. Penghambatan nekroptosis atau sinyal inflamasi pada model tikus ini mengembalikan hematopoiesis dan secara signifikan menunda kegagalan sumsum tulang. 34

Untuk menunjukkan bahwa Ripk1 memediasi kehilangan sel progenitor dan kegagalan sumsum tulang pada tikus TKO. , para penulis mengurangi tingkat Ripk1 dengan menghapus satu Ripk1 alel, tetapi mereka mengamati tidak ada perubahan signifikan dalam jumlah, atau status proliferasi dari nenek moyang hematopoietik. Namun, mengurangi ekspresi Ripk1 cukup untuk mengembalikan jumlah sel darah merah dan hematokrit dan mengurangi ekspresi IL-1β dan TNF-α di sumsum tulang. Meskipun data ini menunjukkan bahwa necroptosis dapat bertanggung jawab, peningkatan ekspresi sitokin / kemokin dapat mencerminkan fungsi independen nekroptotik dari Ripk1 atau Mlkl. Aktivitas kinase dari Ripk1 dapat memengaruhi transkrip sitokin dan kemokin, 5 dan Ripk1, Ripk3, dan Mlkl dapat mengaktifkan domain pengikatan nukleotida dan domain berulang berulang kaya leusin yang mengandung 3 (NLRP3) inflammasom untuk menghasilkan IL- 1β dan IL-18 dan / atau merangsang pyroptosis. 67 Konsisten dengan ide ini, aktivasi inflamasiom NLRP3 dan piroptosis telah diamati pada sampel pasien MDS dan model tikus. 8 Untuk secara definitif menunjukkan bahwa necroptosis menggerakkan patogenesis MDS akan membutuhkan pendekatan genetik dan farmakologis dalam beberapa model tikus MDS dan sampel pasien. Ekspresi Ripk1 tidak aktif kinase dan analisis model tikus MDS pada latar belakang Ripk3- dan Mlkl-kekurangan akan memberikan bukti genetik untuk lebih lanjut terlibat nekroptosis dalam MDS. Demikian pula, studi MDS manusia berfokus pada efek RIPK1 kinase atau inhibitor MLKL dalam uji pembentukan koloni in vitro dan in vivo dalam xenografts yang diturunkan pasien MDS harus menjelaskan jalur kematian sel inflamasi dan mekanisme yang bekerja pada MDS manusia.

Konsisten dengan data tetikus mereka, Wagner dkk mendeteksi peningkatan ekspresi RIPK1 dan fosfo-MLKL dalam sejumlah kecil sampel MDS manusia di seluruh subtipe penyakit. Riwayat infeksi atau penyakit autoimun sebelumnya meningkatkan risiko MDS. 9 Dengan demikian, infeksi atau deregulasi imun dapat menginduksi sitokin proinflamasi seperti TNF yang, dalam kondisi penghambatan caspase-8, sel lisensi untuk menjalani nekroptosis. Apakah piroptosis dan / atau nekroptosis digunakan kemungkinan akan mencerminkan tipe sel spesifik dalam sumsum tulang MDS serta sifat mutasi genetik yang membentuk klon MDS. Jika aktivasi jalur nekroptosis bertahan dalam penelitian yang lebih besar pada pasien MDS, reaktivitas fosfo-MLK dapat berfungsi sebagai biomarker yang berguna untuk penyakit ini dan berpotensi untuk gangguan bawaan lainnya yang dapat menyebabkan MDS. Mungkin yang paling penting, ada kemungkinan penghambat RIPK1 kinase, yang dapat ditoleransi dengan baik pada manusia, 10 dapat memberikan manfaat klinis bagi pasien MDS.

Download Jurnal Disini

Tags: