Jurnal Internasional BDNF menyediakan banyak rute menuju modifikasi penyakit STN DBS-mediated – Fischer – – Gerakan Gangguan

Download Jurnal Disini

Penggunaan rangsangan otak dalam subthalamic nucleus (STN DBS) untuk mengobati tanda-tanda motorik kardinal penyakit Parkinson (PD) telah meningkat secara dramatis sejak penggunaan pertama dilaporkan pada tahun 1994. 1 DBS adalah diperiksa , aman, dan terapi bedah saraf yang berkhasiat untuk PD. 2 Setelah dianggap sebagai pengobatan pilihan terakhir di mana pasien menjalani bedah saraf kira-kira 10 hingga 16 tahun pasca diagnosis, 3 STN DBS sekarang adalah Makanan dan Obat AS Administrasi disetujui untuk digunakan sedini 4 tahun setelah diagnosis dan mungkin lebih unggul dari terapi medis pada waktu itu. 4 Dengan kecenderungan untuk menanamkan sebelumnya dalam perjalanan penyakit, pertanyaan tetap mengenai siapa yang akan mendapatkan manfaat terbaik dari tahun-tahun sebelumnya dan pengobatan stimulasi. Diskusi neurologist-pasien harus mempertimbangkan manfaat simtomatik dibandingkan risiko bedah saraf selama interval yang lebih lama.
         

Ada pendapat umum yang kuat di komunitas neurologis bahwa STN DBS tidak memodifikasi penyakit di PD. 5 Mengingat kurangnya bukti langsung, ini adalah sikap yang tepat dalam konseling pasien yang mempertimbangkan STN DBS . Namun, dari perspektif ilmiah, kesimpulan ini mungkin terlalu dini mengingat literatur PD yang berkembang. Bukti praklinis masih mendukung mengejar uji klinis dengan penambahan studi yang lebih baru. Selain itu, kami akan berpendapat bahwa uji coba sebelumnya yang menilai potensi penyakit-memodifikasi STN DBS cacat dalam desain mereka. Lebih lanjut, kami akan menekankan bahwa stimulasi-induced peningkatan faktor neurotropik yang diturunkan dari otak (BDNF) 610 menyediakan beberapa mekanisme jalan untuk STN DBS untuk mempromosikan kelangsungan hidup sistem nigrostriatal, mempromosikan fungsi dari sirkuit basal ganglia-kortikal, dan menurunkan agregasi α ‐ synuclein (α ‐ syn) di otak parkinsonian.
         

Kebijaksanaan Terkini tentang Desain Percobaan untuk Modifikasi Penyakit di PD – Waktu adalah segalanya

Disfungsi dan degenerasi sistem nigrostriatal dimulai jauh sebelum diagnosis dan kemampuan untuk campur tangan. Pada saat onset gejala motorik dan diagnosis segera, telah diperkirakan bahwa separuh kandungan dopamin striatal telah habis bersama dengan 30% neuron dopamin nigral. 11 Namun, tidak sampai bekerja dengan Kordower dan rekannya diterbitkan pada tahun 2013 12 bahwa awal denervasi putaminal dalam proses penyakit sepenuhnya dihargai (secara skematis ditunjukkan pada Gambar. 1). Secara khusus, penelitian ini menunjukkan bahwa denervasi putaminal 50% sudah terjadi pada saat diagnosis dan bahwa denervasi ini berkembang menjadi sekitar 90% kerugian dalam 4 tahun setelah diagnosis. Kehilangan persarafan putaminal ini mendahului kehilangan sel tubuh; sekitar 50% dari neuron dopamin nigral yang mengandung melanin tetap pada 4 tahun postdiagnosis, dan kurang dari sepertiga mempertahankan tirosin hidroksilase (TH) fenotipe mereka. Penyingkapan penting dari lingkup kehilangan terminal dopaminergik dini ini menunjukkan bahwa terapi neuroprotektif yang menargetkan sistem nigrostriatal tidak dapat dievaluasi secara memadai dengan populasi uji klinis dengan durasi penyakit lebih lama dari kerangka waktu 4 tahun ini.
         

 image

Waktu degenerasi nigrostriatal (diadaptasi dari Kordower et al [2013]12. Waktu rata-rata untuk degenerasi sejak diagnosis PD (x sumbu) diplot untuk kedua immunoreactivity TH putaminal (kiri y sumbu, garis merah) dan jumlah neuron melanin di substansia nigra (kanan y sumbu, garis hitam) dibandingkan dengan rata-rata dari kontrol yang sesuai usia (garis putus-putus). Kotak abu-abu membingkai jendela di mana mayoritas uji coba yang memeriksa STN DBS telah terjadi (bandingkan dengan Tabel 1) .Untuk ilustrasi, titik A, B, C, D, dan E sesuai dengan penelitian yang dilakukan oleh Charles et al, 36 Schuepbach et al, 4 Tagliati et al, 21 Hilker et al, 22 dan Pal et al, 3435 masing-masing. [Gambarwarnadapatdilihatdi wileyonlinelibrary.com]
                     

Penulis (tahun)Usia (SD) saat operasiDurasi penyakit pada saat operasi dalam tahun (SD)Penilaian ON / OFF?Periode washout?Kesimpulan (s) )
Charles dkk. (2014) 36
                           
                        
60 (6.8)2.2 (1.4) c

MEDOFF / ON, StimOFF / ON7 hari untuk meds dan stimTidak ada perbedaan dalam UPDRS (total) atau sebagian III dari STN DBS dibandingkan dengan kontrol obat selama 2 tahun.
Weaver et al (2017) 24
                           
                        
65,6 (7.6)>5Tidak adaN / ADBS (STN atau GPi) yang dikaitkan dengan peningkatan ketahanan hidup dibandingkan dengan kontrol yang cocok.
Schuepbach et al (2013) [19659008] 4 dan Lhommee et al (2018) 125
                           
                        
52,9 (6,6)7,3 (3,1)MedOFF / ON, StimOFF / ON12-48 jam untuk obat-obatan, 2 jam untuk stimulasiPDQ-39, UPDRS ‐ II, – III, dan ‐IV membaik dibandingkan dengan kelompok kontrol obat; PDQ-39 juga meningkat dibandingkan dengan baseline pada grup DBS. Peningkatan hasil perilaku dalam kelompok DBS dibandingkan dengan terapi medis saja.
Yamada et al (2009) 29
                           
                        
65,7 (7,8)9,8 (5,6)MedOFF / ON, StimON12 jam untuk medsDurasi penyakit yang lebih pendek pada operasi terkait dengan S & E ADL pasca operasi yang lebih baik.
Dafsari et al (2017) 30
                           
                        
53.2‐72.3§10.5‐11.1 d

MedON, StimONN / APDQ ‐ 8 ditingkatkan dengan STN DBS selama 5 bulan, dengan ukuran efek yang lebih besar yang terkait dengan yang lebih muda usia pada saat operasi.
Dafsari et al (2018) 126
                           
                        
62,3 (7.8)10.9 (4.8)MedON, StimONN / APeningkatan skala gejala nonmotor selama 2 tahun (dibandingkan dengan baseline) dengan STN DBS bilateral.
Toft et al (2011) 127
                           
                        
60,3 (7.8)11.0 (4.8)MedOFF / ON, StimONTidak dilaporkanPeningkatan tahunan sebesar 3,2 poin pada skala UPDRS ‐ III setelah operasi STN DBS dan kelangsungan hidup 97% dan 90% pada 3 dan 5 tahun pasca operasi, masing-masing.
Ngoga dkk (2014) 23
                           
                        
60 (53-63) a
                           
                        
11.0 (8.8-1.3.0) a

Tidak adaN / AKetahanan hidup yang lebih lama dan lebih kecil kemungkinannya untuk masuk ke panti jompo dengan STN DBS dibandingkan dengan manajemen medis.
Trager et al (2016) 33
                           
                        
61,6 (8.0)11.0 (3.5)MedOFF, StimON / OFF12‐72 jam untuk obat-obatan, 60 menit untuk stimulasiPeningkatan UPDRS ‐ III dan mengurangi kekuatan beta-band dengan StimOFF setelah 12 bulan DBS dibandingkan dengan baseline.
Tagliati et al (2010) 21
                           
                        
60 (12)12 (4)MEDOFF / ON, StimOFF / ON∼12 jam untuk obat-obatan, 30 menit untuk stimulasiUPDRS ‐ III stabil saat berhenti minum obat pada awal dibandingkan dengan off obat dan off stimulasi selama 3‐4 tahun.
Aviles ‐ Olmos (2014) 128
                           
                        
52,8 (10.1)12.3 (4)MEDOFF / ON, StimON12 jam untuk medsSelama 8 tahun, STN DBS meningkatkan UPDRS ‐ III dibandingkan baseline ketika berhenti minum obat, dan obat, skor UPDRS ‐ III menurun seiring waktu.
Merola et al (2012) 25
                           
                        
54.7‐65.5 d
                           
                        
12.5‐19.2 d

MEDOFF / ON, StimOFF / ONSemalam untuk obat-obatan, 1 jam untuk stimulasiTurunkan insiden gejala stimulasi obat-atau stimulasi pada PD muda ‐ onset dibandingkan dengan non-young-onset PD selama 5 tahun pasca operasi.
Hilker et al (2005) 22
                           
                        
59,8 (7.2)12.6 (4.2)MedOFF / ON, StimON12 jam untuk medsTidak ada perubahan tingkat penurunan pengambilan F-dopa di nukleus caudatus atau putamen dalam asosiasi dengan STN DBS dibandingkan dengan tingkat dalam literatur (tidak ada kelompok obat yang cocok dalam penelitian).
Merola et al (2014) 31
                           
                        
60.11 (5.62)12.94 (2.15)MedOFF / ON, StimOFF / ON12 jam untuk obat-obatan, 1 jam untuk stimPenurunan waktu dan kecacatan akibat diskinesia dengan STN DBS tetapi tidak ada perbedaan dalam UPDRS ‐ III antara DBS dan kelompok kontrol obat selama sekitar 6 tahun.
Lezcano et al (2016) 129
                           
                        
61,3 (7,4)13,2 (5,7)MEDOFF / ON, StimONTidak dilaporkanPeningkatan skor UPDRS ‐ II dan ‐III dan S & E ADL selama 5 tahun dibandingkan dengan obat tidak aktif. UPDRS ‐ III yang buruk versus baseline ketika menggunakan obat.
Castrioto et al (2011) 26
                           
                        
52,9 (7.9)13.4 (4.8)MEDOFF / ON, StimOFF / ONSemalam untuk obat-obatan, 1 jam untuk stimulasiUPDRS ‐ III ditingkatkan dibandingkan dengan baseline ketika dinilai tidak minum obat di 10 tahun.
Fasano et al (2010) 130
                           
                        
56,9 (7,2)13,7 (4,8)MEDOFF / ON, StimONBermalam untuk medsSelama 8 tahun, STN DBS meningkatkan UPDRS-III dibandingkan baseline tetapi tidak relatif terhadap 5 tahun pasca bedah , dan UPDRS ‐ II memburuk secara signifikan dari tahun 5 ke tahun 8.
Rocha et al (2014) 131
                           
                        
60 (8)14 (kisaran, 5-48)Tidak adaN / AKelangsungan hidup 99% dan 94% pada 3 dan 5 tahun, masing-masing, dengan DBS (campuran GPi dan STN).
Rodriguez ‐ Oroz et al (2005) 20
                           
                        
59.8 (9.8)14.1 (5.9)MEDOFF / ON, StimOFF / ON∼12 jam untuk obat-obatan, 1-2 jam untuk stimulasiUPDRS ‑ II dan UPDRS ‐ III ditingkatkan dibandingkan dengan dasar ketika dinilai dari obat-obatan, pada stimulasi selama 3‐4 tahun.
Krack et al (2003) 18
                           
                        
55 (7.5)14.6 (5.0)Medon / OFF, Stim ON8‐12 jam untuk obatUPDRS ‐ III dan S & E meningkat dibandingkan dengan baseline ketika dinilai tidak minum obat selama 5 tahun.
Pal et al (2017) 34 dan Pal et al (2018) 35
                           
                        
≈ 72≈14.6MedOFF / ON, StimON tetapi tidak dilaporkan secara spesifikSemalam untuk medsPeningkatan skor densitas α-synuclein, hilangnya neuron pigigaris berpigmen, dan putaminal dopamin dan kandungan seluruh jaringan metabolit dopamin dengan STN DBS dibandingkan dengan kontrol yang diobati secara medis.
Hilker et al (2003) 132
                           
                        
61,8 (4.9)15.3 (4.4)MedOFF, StimON / OFF12 jam, diizinkan 1 dosis tambahanMenggunakan [11C] raclopride PET, tidak ada perubahan dalam ikatan antara aktif dan nonaktif stimulasi
Bang Henriksen dkk (2016) 133
                           
                        
59,7 (7,7)15,7 (6,0)Tidak adaN / APasca operasi, 70% dari subyek STN DBS bertahan hidup 10 tahun (durasi penyakit 25 tahun total).
Zibetti et al (2011) 134
                           
                        
61,4 (6,0)16,4 (4,9)MedOFF / ON, StimOFF / ONBermalam untuk obat-obatan, 1 jam untuk stimulanSelama 9 tahun, STN DBS meningkatkan UPDRS-III versus baseline tanpa peningkatan dalam UPDRS ‐ II dan beberapa dengan penurunan kognitif.
Rodriguez ‐ Oroz et al (2004) 19
                           
                        
62“Advanced PD”MedOFF, StimON / OFFSemalam untuk obat-obatan, 2 jam untuk stimulasiUPDRS-II dan UPDRS-III ditingkatkan dibandingkan dengan baseline ketika dinilai tidak minum obat, pada stimulasi selama 4 tahun.
Lilleeng dkk (2014) 32
                           
                        
64 (6)18 (9) b

MedON, StimONN / ATidak ada perubahan waktu sampai mati atau dalam tingkat penurunan oleh UPDRS ‐ III saat dinilai pada obat-obatan dan stimulasi selama beberapa tahun dibandingkan dengan kelompok usia yang sesuai pada obat saja.
Strafella et al (2003) 135
                           
                        
≈59 (9.0)32.6 (5.9) b

MedON, StimON / OFFTidak ada rangsangan semalamanMenggunakan [11C] raclopride PET, tidak ada perubahan ikatan antara dan off stimulation