Jurnal Internasional Bagaimana saya mengobati penyakit graft-versus-host kronis yang sulit disembuhkan

Download Jurnal Disini

Abstrak

Sekitar 35% hingga 50% pasien dinyatakan sembuh dari keganasan hematologi setelah transplantasi sel induk hematopoietik alogenik akan mengembangkan sindrom mirip-autoimun pleomorfik yang dikenal sebagai penyakit graft-versus-host kronis (cGVHD). Sejak tahun 2005, panel konsensus National Institutes of Health (NIH) telah mengusulkan definisi dan klasifikasi penyakit untuk membakukan uji coba pengobatan. Baru-baru ini, agen pertama disetujui oleh US Food and Drug Administration untuk cGVHD steroid-refraktori. Terlepas dari kemajuan ini, sebagian besar individu tidak mencapai resolusi yang tahan lama dari aktivitas penyakit dengan pengobatan awal. Selain itu, rekomendasi standar tentang cara terbaik menerapkan agen imunomodulator yang ada dan baru dan agen penyelamatan lancip sering kurang. Mengingat potensi cGVHD yang mengancam jiwa, kami menggunakan dalam templat penilaian pasien praktik kami di setiap kunjungan klinik untuk menjelaskan indikator prognostik dan bendera merah yang diketahui. Kami menemukan templat pemberian skor NIH praktis untuk penilaian kasus pasien yang kompleks ini dan penentuan kapan perubahan dalam terapi imunosupresif dibenarkan. Pasien yang tidak memenuhi syarat atau tidak cocok untuk uji klinis memiliki perawatan tambahan sistemik dan terarah organ yang dibuat di klinik multidisiplin. Di sini, kami meninjau opsi perawatan ini dan menawarkan scaffold manajemen dan pemantauan untuk pasien representatif dengan cGVHD yang tidak menanggapi terapi awal.

Pendahuluan

Meskipun pertama kali dijelaskan hampir 40 tahun yang lalu, 1 ] – 3 penyakit graft-versus-host (cGVHD) kronis masih merupakan konsekuensi umum dan sering menghancurkan dari transplantasi sel induk hematopoietik alogenik (HSCT) setelah penyembuhan keganasan yang fatal. Meskipun penyelesaian percobaan profilaksis fase 3 secara acak, 45 mencegah cGVHD tanpa mengurangi efek antitumornya tetap merupakan tujuan yang sebagian besar tidak terpenuhi. 6 Dengan> 30.000 transplantasi alogenik dilakukan di seluruh dunia setiap tahun 7 dan 35% hingga 50% penerima yang mengembangkan cGVHD, komplikasi ini tetap menjadi musuh yang sering dan tangguh. 8

8 Pengobatan kortikosteroid lini pertama, sendiri atau dengan agen tambahan, telah diadopsi secara luas sejak publikasi uji coba acak awal dalam cGVHD. 9 Sebuah diskusi komprehensif tentang perawatan awal untuk National Institutes of Health (NIH) cGVHD yang ditentukan secara konsensus disediakan oleh Flowers and Martin 10 [19659008] dalam artikel 2015 mereka “Bagaimana kita memperlakukan GVHD kronis.” Sejak publikasi itu, 2 kemajuan besar telah terjadi: pertama, hasil penelitian menunjukkan bahwa <20% pasien dengan cGVHD mencapai parsial (PR) yang tahan lama atau respons lengkap se (CR) dan bertahan hidup 1 tahun setelah terapi awal tanpa terapi sistemik tambahan, 11 menunjukkan bahwa cGVHD refraktori pengobatan relatif umum 12 dan pasien kemungkinan akan membutuhkan terapi berkelanjutan; dan kedua, pada 2017, ibrutinib disetujui untuk cGVHD tahan api steroid, 13 dan agen baru lainnya 14 dan perawatan yang ada sedang diuji dalam uji coba terkontrol karena penelitian yang sedang berlangsung terus menjelaskan jalur baru dan target untuk pengembangan obat. 15 18 Pilihan terapi penyelamatan untuk cGVHD mewakili pengalaman klinis kolektif dan pertimbangan agregat dari risiko kematian penyakit, toksisitas pengobatan relatif, dan ketersediaan rejimen dan uji klinis. 19

Jika tidak ada uji klinis yang tersedia atau cocok, pilihan pengobatan menjadi keputusan bersama, mengintegrasikan literatur yang diterbitkan tentang hasil biologi dan pengobatan dengan dokter. pengalaman dan nilai-nilai pasien. 2021 Proses ini membutuhkan waktu untuk memastikan bahwa pasien memahami biologi penyakit, harapan mengenai hasil pengobatan, efek samping efek, kenyamanan, dan biaya. 2223 Tim Tindak Lanjut Jangka Panjang Seattle, Konsorsium GVHD Kronis, dan kelompok konsensus NIH telah memajukan bidang ini dengan memberikan pedoman untuk cGVHD definisi, pelaporan titik akhir, dan desain percobaan. 11122425 Pada akhirnya, keputusan pengobatan bersama dengan pasien mencerminkan informasi. intuisi, campuran fakta berdasarkan bukti, pendapat konsensus, dan perasaan subyektif. 2021 Dalam praktiknya, versi pedoman pedoman konsensus NIH berbasis web yang disederhanakan 26 ]27 dapat digunakan untuk secara obyektif memantau cGVHD refraktori pengobatan. 24 Di sini, kami menyajikan praktik pendekatan berbasis bukti / konsensus kami kepada pasien dengan cGVHD yang sedang berlangsung (kasus yang disajikan adalah komposit pasien yang sebenarnya).

Kasus 1

Seorang wanita berusia 40 tahun dengan sel T non-Hodgkin lymp homa menjalani HSCT darah perifer donor HLA-matched yang tidak cocok dengan korelasinya setelah iradiasi total tubuh dengan pengkondisian 13 Gy dan VP-16. Meskipun metotreksat dan tacrolimus IV (10-15 ng / mL), GVHD akut tingkat 4 pada kulit berkembang dan berhasil diobati dengan kortikosteroid dosis tinggi diikuti dengan fotopheresis ekstrakorporeal (ECP). Setelah 12 minggu steroid dan ECP, GVHD membaik, dan kadar tacrolimus serum dipertahankan pada tingkat terapi rendah sebelum secara bertahap disapih 11 bulan setelah transplantasi. Dengan terapi fisik dan lancip steroid, kekuatan meningkat. Pada kunjungan 12 bulan pasca-HSCT, limfoma non-Hodgkin sel T yang kembali negatif untuk keganasan, tetapi pasien mengalami penurunan klinis yang jelas. Dia tidak bisa makan karena sakit mulut yang parah, telah kehilangan 10 pon dalam <2 minggu, dan melaporkan sensasi pasir di mata. Pada pemeriksaan, luka mulut dan penurunan berat badan terlihat jelas; dia juga mengalami ruam makula eritematosa pada panggul, dada, punggung, dan paha atas, tetapi tidak ada sklerosis atau rentang gerak terbatas dan tidak ada kelainan paru. Studi laboratorium tidak menunjukkan kelainan hepatik atau hitung darah. Profilaksis infeksi dengan posaconazole, asiklovir, dan dapson diberikan. Konsultan oftalmologi mengkonfirmasi GVHD okular. Meskipun steroid opthalmic dan cyclosporine (0,05%) memberikan peningkatan, hiperemia dan nyeri mata berikutnya terjadi. Nyeri dievaluasi pada hari yang sama oleh dokter spesialis mata, dan Staphylococcus superinfeksi didiagnosis dan berhasil diobati.

Prednison oral (1 mg / kg) dimulai untuk cGVHD dengan tingkat keparahan global sedang, dan pasien terdaftar. dalam uji klinis untuk cGVHD onset baru, menguji penambahan agen baru vs plasebo. Tiga minggu kemudian, ruam berkurang, nyeri mulut meningkat, dan berat badannya bertambah; steroid perlahan-lahan meruncing. Tiga bulan kemudian, ia mengalami sklerosis parah pada ekstremitas dan eritema asimetris dan sklerosis di atas skapula serta bahu yang konsisten dengan cGVHD refrakter, yang menjamin dikeluarkannya uji klinis dan pemasangan kembali tacrolimus dan steroid dosis tinggi. Ruxolitinib juga ditambahkan setelah persetujuan asuransi 2 minggu kemudian. Pasien terus membaik, dan pada 25 bulan pasca-HSCT, dia bekerja penuh waktu ketika menerima tacrolimus (5-10 ng / mL), ruxolitinib, dan prednison dosis rendah.

Bagaimana kita memilih agen imunosupresif / imunomodulasi? untuk refraktori cGVHD?

Diterbitkan definisi keparahan cGVHD global dan respons steroid (refraktori, intoleran, atau dependen [flares during taper with response at higher doses]) 2425 secara efektif memandu praktisi mengenai kapan harus memodifikasi pengobatan (Gambar 1). 28 Namun, di luar uji klinis, pilihan agen spesifik tetap pasien dan penyedia spesifik. Ibrutinib menunjukkan perbaikan klinis pada 65% pasien ketika diberikan dalam uji coba tengara 29 untuk pasien dengan GVHD steroid-refraktori dengan penyakit mulut atau kulit. Hasil yang menggembirakan ini dalam penyakit refrakter steroid menyebabkan uji coba fase 3 yang sangat penting memeriksa ibrutinib sebagai pengobatan cGVHD di muka. Sebuah studi baru-baru ini dari praktik saat ini mengungkapkan penggunaan berbagai terapi dalam cGVHD yang sulit disembuhkan, termasuk tacrolimus, sirolimus, rituximab, ruxolitinib, hydroxychloroquine, imatinib, bortezomib, ibrutinib, ECP, nilotinib, pomalidomide, dan kisaran efektivitas dengan berbagai biaya, dengan berbagai biaya, dengan berbagai macam biaya. 23 Oleh karena itu, terlepas dari persetujuan Food and Drug Administration AS dari ibrutinib, 13 pengujian agen lain berlanjut, sebagaimana dibuktikan oleh> 20 uji coba yang sedang dilakukan. 30

Gambar 1.

Penilaian keparahan global NIH untuk menentukan kebutuhan intervensi pada pasien dengan cGVHD yang sedang berlangsung. 2425 [19659066] Pendekatan kami terhadap pasien yang terlihat di klinik multidisiplin kami untuk cGVHD refraktori berkelanjutan memerlukan penilaian skor keparahan global serta penilaian langkah-langkah respons pengobatan per publikasi konsensus (kotak kuning, kiri atas). Pasien tanpa respons pengobatan dan / atau penyakit yang memburuk memerlukan penambahan terapi imunosupresif (IST) dan mungkin juga memerlukan modifikasi IST. Kelompok pasien dengan penyakit stabil atau tetap (kotak abu-abu, kiri bawah) mungkin memiliki toksisitas yang tidak dapat diterima dari steroid atau mungkin memiliki apa yang telah dianggap sebagai intoleransi steroid. Untuk pasien dengan cGVHD tidak responsif atau kerusakan organ tetap, ketuk Steroid biasanya direkomendasikan (untuk menghindari toksisitas steroid lebih lanjut) sambil mempertahankan agen lain yang mungkin menjaga penyakit dalam keadaan stabil. * Setelah ≤2 ​​minggu jika paru-paru atau hati atau penyakit sedang sampai berat; jika tidak, setelah 4 minggu jika tidak ada organ penopang yang terlibat. Defin Definisi konsensus NIH cGVHD: steroid refraktori, steroid dependen, steroid intoleransi. 2425 LFT, tes fungsi hati; PFT, tes fungsi paru.

Dengan banyaknya pilihan perawatan ini, keputusan manajemen dalam cGVHD berkelanjutan yang refrakter sering kali dibantu oleh diskusi waktu nyata dalam tim multidisiplin. Dalam kasus 1, kami melanjutkan 2 agen yang secara empiris dimulai, mencatat respons, dan mengejar penyapihan prednison. Meskipun bukti kurang, penggunaan rapamycin untuk keterlibatan sendi, tacrolimus untuk myositis, dan ruxolitinib untuk scleroderma bisa efektif. Pada pasien kami, seperti yang biasa dilakukan, tacrolimus diinisiasi ulang sebagai agen hemat steroid. Tergantung pada keadaan masing-masing, tacrolimus mungkin tidak selalu menjadi pilihan terbaik. 3132 Berdasarkan data fase 2 acak 3334 [19659008] dan pengalaman institusional, kami sering menawarkan ECP untuk penyakit kulit refrakter steroid, terutama cGVHD sclerodermatous. Data efikasi dapat ditemukan untuk agen lain, termasuk ruxolitinib, 35 interleukin-2 dosis rendah, 36 nilotinib, 37 [1965908] dan rituximab. 3839 Saat ini, pilihan terapi setelah kegagalan untuk mencapai PR atau CR 25 dengan pengobatan awal tetap spesifik pasien, dengan komorbiditas dan riwayat komplikasi infeksi yang sangat memengaruhi pilihan agen. Faktor-faktor ini, ditambah dengan fungsi organ, toksisitas agen (Tabel 1), preferensi pasien, dan pengalaman penyedia, secara kolektif menentukan agen selanjutnya yang disukai.

Tabel 1.

Reaksi yang merugikan dari reaksi yang umum digunakan terapi dalam GVHD kronis refraktori14

Kasus 1 juga menggambarkan kesenjangan yang tidak menguntungkan antara rekomendasi dan praktik. Daripada terlihat setiap bulan sesuai anjuran, pasien tidak kembali sampai 3 bulan setelah diagnosis awal cGVHD. Ini karena pasien tinggal jauh dari pusat transplantasi, sebuah faktor yang telah dikaitkan dengan hasil yang lebih buruk. 40

Apa yang kita gunakan sebagai terapi nonsistemik tambahan?

Pengalaman dan opini konsensus berdasarkan bukti mendukung perawatan topikal yang diarahkan organ dalam cGVHD. 41 Meskipun beberapa standar yang dapat digeneralisasi saat ini ada, terapi lokal yang agresif mungkin sangat penting dalam mengelola morbiditas.

Tindakan tambahan dalam cGVHD oral

Pembersihan Dexamethasone diberikan dua kali sehari diberikan steroid topikal pilihan kami karena telah diketahui manfaatnya dalam cGVHD, 42 meskipun percobaan lain menunjukkan pembasahan oral clobetasol mungkin lebih efektif dalam mengurangi borok dan gejala. 43 Beberapa praktisi lebih memilih pembilas budesonide lebih dari deksametason. , dengan penelitian yang menunjukkan kemanjuran yang sama. 44 Dalam kasus yang parah, kita sering menggunakan steroid topikal berpotensi tinggi, seperti clobetasol 0,05% gel atau salep, 2 hingga 3 kali sehari, diterapkan pada mukosa bukal atau langit-langit mulut dengan cara yang mirip dengan pengobatan penyakit lepuh autoimun dan lichen planus oral. 4546 Baki gigi bermanfaat dalam mengaplikasikan gel atau salep ke gingiva, tetapi karena steroid topikal berpotensi tinggi meningkatkan risiko kandidiasis mukosa, kami menambahkan bilasan nistatin.

Pada pasien dengan luka mulut yang berkelanjutan, penting untuk mengecualikan penyebab lain yang berkontribusi, termasuk infeksi dan bilasan berbasis alkohol. Bahkan ketika diresepkan sebagai bebas alkohol, apotek dapat mengeluarkan steroid atau kalsineurin yang diperparah dalam produk berbasis alkohol, yang mengakibatkan memburuknya gejala. Infeksi oral dengan virus herpes simplex, virus Epstein-Barr, cytomegalovirus, dan Candida juga dapat menyebabkan gejala. Keterlambatan dalam mengidentifikasi virus herpes simpleks yang resisten asiklovir telah dikaitkan dengan peningkatan rawat inap dan cedera ginjal akibat asiklovir. 47 Kolonisasi oral dengan Candida terjadi pada separuh pasien yang mengalami penekanan kekebalan dan menumbuhkan ulkus mulut kronis. 4849

Untuk mengidentifikasi displasia, rujukan ke ahli bedah mulut untuk biopsi harus dipertimbangkan. Lichen planus oral telah dikaitkan dengan pengembangan karsinoma sel skuamosa (SCC), dan individu dengan cGVHD oral berisiko lebih tinggi terkena SCC. 50 Beberapa penulis berpendapat bahwa peradangan mukosa kronis adalah faktor predisposisi untuk SCC pada pasien. oral lichen planus dan bahwa pengobatan dengan steroid topikal dapat membantu memperbaiki risiko. 5152 Sebuah studi kasus-kontrol internasional mencatat bahwa mereka yang menjalani HSCT alogenik yang menerima terapi imunosupresif sistemik selama ≥24 bulan memiliki risiko relatif lebih tinggi 5,6 kali lipat untuk mengembangkan SCC mukosa bukal, dan risiko bagi mereka dengan cGVHD bahkan lebih tinggi. 53 Pembilasan Azathioprine telah dievaluasi dalam pengobatan penyakit radang mukosa mulut seperti cGVHD, [19659121] 5455 tetapi kami tidak memasukkan ini dalam algoritme terapi kami karena hubungan azathioprine sistemik dengan SCC. 53

Perawatan tambahan untuk keterlibatan kulit dan cGVHD sclerodermatous

Meskipun manifestasi dermal sclerodermatous dapat membalikkan, mereka juga mungkin refraktori terhadap terapi, dengan temuan waxing dan berkurang. Sayangnya, tidak mungkin untuk menentukan lesi mana yang diperbaiki dan mana yang akan membaik seiring waktu. Agen baru dan konsep patobiologi cGVHD dan fibrosis yang digerakkan oleh peradangan menyarankan reversibilitas skleroderma. 155657 Pada individu dengan suar kulit, sangat penting untuk mengecualikan paparan sinar matahari atau peristiwa yang memicu kekebalan / jaringan lainnya. Trauma dari pakaian, gerakan berulang, atau matahari dapat memicu perubahan sklerodermatosa. 58 Respons isomorfik atau fenomena Koebner (perkembangan penyakit pada kulit yang tidak terlibat dalam respons terhadap cedera) dan respons isotop (perkembangan penyakit di area peradangan sebelumnya atau kerusakan lama) dijelaskan dalam beberapa gangguan inflamasi kulit. Cedera yang mengarah ke GVHD dapat diinduksi oleh kerusakan UV, trauma mekanis, iradiasi, dan infeksi (exanthems virus). 59 GVHD kulit kronis telah diamati di tempat injeksi, area tekanan dari ikat pinggang, dan infeksi varicella sebelumnya. Presentasi klinis pasien pertama kami mengejutkan untuk sklerosis asimetris kulit di atas skapula, yang merupakan bagian dari bidang radiasi sebelum transplantasi. 60 Langkah-langkah untuk meminimalkan cedera tambahan termasuk penggunaan pakaian pelindung matahari, UVA- dan Tabir surya yang menghalangi UVB, dan penghindaran pakaian konstriksi.

Agen topikal dapat berguna sebagai tambahan dalam pengelolaan cGVHD kulit. Salep Tacrolimus 0,1% dapat meningkatkan eritema dan pruritus pada pasien dengan penyakit kulit yang resisten terhadap steroid. 61 Meskipun aplikasi dermal dari tacrolimus tidak menyebabkan atrofi kulit, risiko mengembangkan kanker kulit dengan penggunaan yang berkepanjangan tetap menjadi masalah yang belum terselesaikan. 6263 Namun demikian, kortikosteroid topikal tetap menjadi andalan terapi, bahkan jika uji coba terkontrol masih kurang. 64 Teknik untuk memaksimalkan manfaat mencakup memilih potensi obat topikal, cukup melembabkan kulit sebelum pemberian steroid topikal, dan menutup area yang dirawat setelah pemberian obat topikal. Pengobatan dengan steroid berpotensi tinggi pada area permukaan tubuh yang besar bisa sama efektif dan lebih aman daripada kortikosteroid sistemik dalam pengobatan penyakit autoimun kulit yang parah. 65 Menghidrasi kulit sebelum aplikasi steroid topikal dan penyumbatan dengan basah bungkus atau pakaian sauna meningkatkan penetrasi obat ke dalam kulit tetapi juga meningkatkan risiko penyerapan sistemik dan berkontribusi terhadap atrofi kulit dan depigmentasi. Banyak praktisi merekomendasikan untuk membatasi penggunaan terapi pembungkus basah dengan steroid topikal menjadi sekali sehari selama tidak lebih dari 14 hari dengan pengenceran 10% dari triamcinolone 0,1% atau mometason untuk meminimalkan risiko penekanan sumbu hipofisis hipotalamus.

Edema perifer juga telah dikaitkan dengan timbulnya cGVHD sklerotik dan keterlibatan kulit / fasia dalam. 66 Memaksimalkan kontrol edema dapat memberikan bantuan tambahan dan mencegah sklerosis pada individu yang memiliki edema bipedal yang signifikan. Pasien yang memiliki aliran arteri normal atau hanya sedikit gangguan (ditunjukkan oleh indeks brachial pergelangan kaki ≥0.8) kemungkinan akan mentoleransi kompresi. Untuk edema yang lebih kompleks atau jika ada ulkus tungkai, evaluasi klinik luka dicari untuk balutan perban kompresi atau pompa kompresi rumah yang sesuai. Akhirnya, kami dan orang lain menemukan terapi fisik intensif memberikan peningkatan fungsional yang signifikan. 6768 Terapi lokal komprehensif menawarkan pasien dengan lesi sclerodermatous yang berpotensi menghilangkan gejala.

Tindakan tambahan dalam cGVHD okular 19659149] Keluhan mata sering terjadi pada cGVHD, dan dokter spesialis mata dapat mendiagnosis keterlibatan berdasarkan temuan khas dari onset baru keratoconjunctivitis sicca (yaitu mata kering) dengan hiperemia konjungtiva, area konfluen keratopati punctate pada pewarnaan fluorescein, defek epitel, atau defek berlebihan, konjungtiva tarsal. Berbeda dengan GVHD akut, penyakit mata kronis dinilai dengan skor gabungan menggunakan hiperemia konjungtiva dan pewarnaan kornea, yang merupakan parameter sicca. 69 Peningkatan eksudat yang mencerminkan proses patologis tambahan membutuhkan perhatian yang terampil. Penanda awal terbaik untuk cGVHD okular, bagaimanapun, adalah riwayat pasien, dan kriteria NIH yang direvisi sekarang skor penyakit mata berdasarkan jumlah kali per hari bahwa pasien menggunakan tetes mata pelembab. 25 Penggunaan steroid topikal dan siklosporin dapat mengurangi keterlibatan mata konjungtiva dan kornea, dan ini digunakan untuk mengobati konjungtivitis dan keratitis. 7072 Keratolisis nekrotikan dengan penipisan kornea (yaitu, lelehan) adalah jarang terjadi tanpa adanya infeksi. Meskipun pengobatan standar berdasarkan bukti dari cGVHD okular masih kurang, 73 meningkatkan pemahaman tentang imunologi peradangan permukaan mata dan komunikasi dengan dokter mata dapat memastikan penerapan terapi efektif di luar steroid. Pada pasien dengan cGVHD okular ringan, terapi lini pertama meliputi pelumasan dan prednisolon oftalmik dengan siklosporin (0,05% hingga 0,5%). Steroid dosis tinggi hanya boleh digunakan dalam waktu singkat. 70 Jika setelah 4 sampai 6 minggu tidak ada perbaikan, terapi tambahan diindikasikan. Agen sistemik (misalnya, penghambat FK506, SYK atau JAK) telah diformulasikan untuk penggunaan oftalmik. 7074 Meskipun penggunaan air mata serum autologus masih kontroversial, beberapa pasien mencapai manfaat peningkatan kehidupan dengan kursus 4 hingga 8 minggu. 7576 Antigen terkait fungsi limfosit 1 antagonis anthistalmik lifitegrast 5% (Xiidra R) adalah US Food and Drug Administration yang disetujui untuk kering penyakit mata 77 dan digunakan pada pasien kami. Akhirnya, lensa scleral dapat menjadi kunci untuk memperbaiki gejala sicca kronis atau fibrosis konjungtiva tarsal.

CGVHD okular yang sedang berlangsung lebih dari masalah kelenjar lakrimal dan dapat terjadi terlepas dari paparan radiasi seluruh tubuh. 78 Patobiologi cGVHD okular diduga disebabkan oleh atrofi dan fibrosis kelenjar lakrimal. Selain kerusakan produksi air mata, ada juga kekurangan produksi minyak oleh kelenjar meibom dan putusnya kelenjar, yang merupakan temuan utama. Komplikasi konjungtiva terjadi dalam 4 tahap. 69 Pada 2 tahap pertama, pasien memiliki konjungtivitis klinis (hiperemia dengan atau tanpa eksudat serosanguinous), seperti yang ditemukan pada pasien kami. Pada tahap 3, pseudomembran konjungtiva terbentuk. Ketika sloughing epitel kornea terjadi, pasien memiliki penyakit konjungtiva stadium 4. Baik keratinisasi dan pengembangan symblepharon (adhesi konjungtiva palpebra ke konjungtiva bulbar) dan entropion (berguling ke dalam kelopak mata terhadap permukaan mata) menyebabkan masalah mekanis dengan penutupan mata dan pemeliharaan kelembaban. Fibrosis konjungtiva dan subconjunctival dan jaringan parut konjungtiva / subepitel terjadi pada cGVHD. Selain keterlibatan kornea de novo (keratopati), keterlibatan kelopak mata (termasuk kulit) merupakan faktor penting dalam perkembangan kekeringan mata dan temuan patologis hilir pada permukaan kornea. Kerusakan permukaan kornea terjadi akibat trauma yang terus-menerus dari gerakan kelopak mata / bulu mata di permukaan yang tidak dilubasi.

Abrasi dan ulserasi kornea membutuhkan perhatian segera karena dapat menyebabkan kebutaan. Seperti halnya pasien kami, nyeri mata atau penglihatan yang berubah harus segera dilakukan evaluasi oftalmologis pada hari yang sama. Pada pasien yang tidak membaik, konfirmasi bahwa air mata buatan dan agen lain bebas pengawet sangat penting, karena pengawet dapat memperburuk iritasi. Selain itu, kecurigaan tinggi untuk infeksi yang ditumpangkan adalah penting. Pasien sering meremehkan temuan mata ketika masalah sistemik memburuk, dan rujukan ulang ke oftalmologi dapat secara tidak sengaja tertunda. Penggunaan salah satu dari beberapa jenis lensa scleral (sebagian besar ditentukan oleh ketersediaan asuransi) membutuhkan perawatan dan kebersihan lensa yang tepat. Seperti halnya pasien kami, infeksi bakteri atau lainnya yang dapat diobati membutuhkan intervensi segera untuk mencegah jaringan parut dan kebutaan kornea permanen.

Bagaimana kita melacak pasien dengan cGVHD yang sedang berlangsung dan memodifikasi imunosupresi?

Individu dengan penyakit kompleks dan multisistem paling baik dilayani dalam pengaturan perawatan multidisiplin. Perawatan transdisipliner penerima HSCT untuk penyakit autoimun menegaskan bahwa tim multidisiplin yang berdedikasi dan berpengalaman meningkatkan hasil. Karena klinik seperti itu tidak selalu tersedia, Syrjala et al 79 melaporkan cara untuk mengintegrasikan perawatan jarak jauh. Meski begitu, pada pasien dengan cGVHD refraktori, tingkat respons atau kurangnya respons seringkali sulit diukur secara objektif. Peringatan lain adalah bahwa penyedia dan pasien enggan untuk menambahkan terapi sistemik pada terapi topikal dalam kasus tertentu cGVHD sedang. Sebagai contoh, 3 organ dapat mencakup keterlibatan terbatas pada mulut, kulit, dan mata, dapat dikelola tanpa penekanan sistemik sistemik, meskipun dianggap cGVHD sedang dengan kriteria konsensus NIH. Oleh karena itu, kelompok kerja konsensus NIH pada pengembangan uji klinis telah mengusulkan titik akhir primer keras yang dapat digunakan di klinik. 80 Meskipun kriteria perawatan NIH dirancang untuk membantu pelaporan uji coba obat, penilaian NIH berbasis organ juga berguna dalam pemantauan dan pengobatan. 24 Pemeriksaan jumlah darah rutin pada pasien kami tidak mengungkapkan trombositopenia atau limfopenia dengan eosinofilia, 81 2 fitur yang terkait dengan prognosis buruk. Kami juga secara rutin memeriksa tes fungsi paru (PFT) pada saat diagnosis dan setiap 3 sampai 6 bulan tergantung pada tren, karena penurunan volume ekspirasi paksa (FEV1) mendahului temuan klinis radiografi atau klinis terbuka, dan pengobatan pencegahan efektif. Segera setelah kelainan PFT meningkatkan kekhawatiran untuk keterlibatan paru-paru, kami mendapatkan scan CT (CT) sebagai bagian dari pemeriksaan untuk menyingkirkan etiologi infeksi. Ini termasuk bronkoskopi potensial untuk cairan lavage alveolar diagnostik. Jika tidak ada infeksi aktif, kami memulai rejimen FAM dan memantau sebagaimana diuraikan dalam “Bagaimana saya mengobati bronchiolitis obliterans.” 82

Individu dengan penyakit sedang atau berat memerlukan penilaian ulang mingguan awal. Untuk penilaian yang konsisten, kami memiliki skor NIH cGVHD 2014 dan templat skor keparahan global di grafik elektronik kami di klinik (Tabel 1 tambahan, tersedia di situs web Darah). Skor keparahan NIH cGVHD dan penentuan apakah pasien merespons steroid merupakan tolok ukur yang berguna untuk penyesuaian dalam pengobatan (Gambar 1). Respon klinis baru-baru ini ditemukan secara signifikan terkait dengan tindakan PR dan CR yang didefinisikan NIH. Pasien memerlukan modifikasi imunosupresi jika mereka belum mencapai kriteria PR per NIH atau dianggap tergantung steroid atau tidak toleran. Individu yang secara klinis stabil dengan penyakit yang tidak responsif meskipun peningkatan imunosupresi mungkin telah memperbaiki kerusakan organ. 25 Meskipun tidak jelas, pendapat para ahli menyarankan beberapa pasien yang tidak berhubungan tanpa manifestasi cGVHD aktif tidak menjamin peningkatan terapi, tetapi lebih waspada. menunggu mungkin sesuai pada beberapa pasien yang tidak berhubungan yang tidak memiliki manifestasi cGVHD aktif.

Ketika agen baru tersedia, mungkin ada kecenderungan bagi para praktisi untuk memulai dengan steroid dosis rendah untuk menghindari toksisitas ketika merawat cGVHD yang baru didiagnosis atau suar setelah lancip imunosupresif. Ini mengarah pada dosis ping-ponging. Kecuali jika pasien memiliki intoleransi steroid yang jelas atau bukti yang jelas tentang cGVHD semakin memburuk, kami menggunakan 0,5 sampai 1 mg / kg dosis harian prednisone selama 3 hingga 4 minggu, dipandu oleh skor keparahan global mengenai kapan imunosupresi harus diubah. Berdasarkan pengalaman di banyak pusat, agen pengganti terlalu sering tidak bermanfaat. Data riwayat alami baru-baru ini dari konsorsium cGVHD menegaskan bahwa pasien yang memiliki suar cGVHD pada sapih pertama imunosupresi sangat mungkin untuk tetap menggunakan terapi, dan pengurangan jumlah agen selanjutnya dikaitkan dengan reflare. 10]12,24,83 When cGVHD flares during immunosuppression wean, readministration of steroids commonly occurs, especially with manifestations involving life-sustaining organs. Data are lacking regarding when and whether to reinstitute steroids or whether other agents would benefit patients. Consistent with consensus group recommendations, it seems reasonable to make treatment changes after 2 unsuccessful attempts to wean steroids within 4 months.28,84,85

Case 2

A 54-year-old man developed moderate cGVHD 7 months after myeloablative matched-sibling HSCT for acute leukemia. Two weeks before the clinic visit, the patient had started 0.5 mg/kg of prednisone for new-onset skin, eye, and mouth findings consistent with cGVHD. Because he did not show up for clinic follow-up, the nurse called and learned he felt too ill to drive to the transplantation center. The next day, the local oncologist evaluated the patient and found that he felt better, with no concerning findings on examination, but had developed new-onset thrombocytopenia. The patient reported substantial symptom relief from local mouth, eye, and skin treatments. Improvements and hyperglycermia led to the local decision to start an early steroid taper. Two weeks later, the patient drove the 3 hours to his transplantation center for evaluation. His complaint was worsening fatigue.

How we routinely screen for associated comorbidity

Most individuals with cGVHD experience severe fatigue, but approximately one-third of these patients have reversible causes. Constitutional complaints such as fatigue are especially difficult to address in cGVHD, because patients have become so accustomed to feeling poorly, they are unable to articulate a change. At each clinic visit, systematic review of specific objective prognosticators86,87 can be helpful (Figure 2). Reversible causes of chronic fatigue, such as adrenal insufficiency, hypothyroidism, vitamin-deficiency anemia, or infection, may go undiagnosed. Tertiary adrenal insufficiency can occur on slow steroid tapers and in patients receiving high-dose progestin treatment of anorexia. Overuse of benzodiazepines or opiates may also lead to profound fatigue and decreased cortisol production after steroid weaning. In addition, sirolimus may contribute to fatigue.88 Anemia causing fatigue is not uncommon and is often dismissed as being related to graft function or chronic disease. Patients with cGVHD may have poor nutrition, warranting B12 and folate studies and, for those with known gastrointestinal absorption issues, copper and zinc testing. Reciprocally, concomitant psychological issues warrant frequent readdressing, especially given that cGVHD patients with self-reported depression or anxiety and financial burdens are at risk for poor outcome.8991 Accordingly, we find same-day telephone calls to no-show clinic patients are useful to assess clinical status and encourage in-person evaluation. Acute or subacute onset of fatigue should always raise suspicion for infection, which may be deadly. Likewise, treatable deep venous thrombosis should be considered, because deep venous thrombosis is relatively common in cGVHD.92 Additionally, cardiopulmonary symptoms should raise suspicion of pleural effusion or pericarditis as serosal manifestations of disease. Therefore, systematic evaluation for poor prognostic factors in cGVHD is imperative (Figure 2).

Assessment of worsening cGVHD reflective of cGVHD pathophysiology that requires urgent attention. (A) Decrease in FEV1 may reflect pathology of bronchiolitis obliterans found in cGVHD. High lung symptom score carries a high risk of death.102 Pulmonary function tes t abnormalities, specifically evidence of obstruction (FEV1/FVC <0.7) and decreases in FEV1, should raise strong suspicion for development of lung cGVHD, because FEV1 decrease without evidence of restrictive disease may reflect underlying small airway occlusion related to extracellular matrix deposited within or around the airways in cGVHD. Because a drop of FEV1 alone is an indicator of impaired lung function and could be also due to restrictive lung disease, FEV1 is a useful indicator of obstruction only when FEV1/FVC is <0.7 (consistent with obstructive lung disease). (B) Abnormal liver tests may reflect liver pathology in cGVHD that is associated with increased mortality.103 cGVHD of the liver can be diagnosed and tracked in patients using total bilirubin and alkaline phosphatase per NIH consensus criteria.25 An increase in total bilirubin occurs when conjugated bilirubin is not excreted, either because of inflammation or loss of the ducts. When the ducts are not functioning properly, alkaline phosphatase rises. Dysfunctional bile ducts can be due to bile duct dropout, presumably a result of cellular damage and preceding inflammation or (more rarely) fibrosis. Infectious or drug-induced causes, in some cases, should be ruled out via biopsy. (C) Significant weight loss with or without diarrhea warrants further investigation because of its association with increased mortality.94,104 The etiology of weight loss may be multifactorial and, importantly, may be reversible (eg, decreased calorie intake related to oral cGVHD, esophageal stricture, or intestinal malabsorption). (D) Abnormalities found on the complete blood count are known prognostic factors,9,79,101,105 including in newly diagnosed cGVHD.81,105 CMV, cytomegalovirus; EBV, Epstein-Barr virus; HSV, herpes simplex virus; PCR, polymerase chain reaction.

” data-icon-position=”” data-hide-link-title=”0″>Figure 2.

Figure 2.

Assessment of worsening cGVHD reflective of cGVHD pathophysiology that requires urgent attention. (A) Decrease in FEV1 may reflect pathology of bronchiolitis obliterans found in cGVHD. High lung symptom score carries a high risk of death.102 Pulmonary function test abnormalities, specifically evidence of obstruction (FEV1/FVC <0.7) and decreases in FEV1, should raise strong suspicion for development of lung cGVHD, because FEV1 decrease without evidence of restrictive disease may reflect underlying small airway occlusion related to extracellular matrix deposited within or around the airways in cGVHD. Because a drop of FEV1 alone is an indicator of impaired lung function and could be also due to restrictive lung disease, FEV1 is a useful indicato r of obstruction only when FEV1/FVC is <0.7 (consistent with obstructive lung disease). (B) Abnormal liver tests may reflect liver pathology in cGVHD that is associated with increased mortality.103 cGVHD of the liver can be diagnosed and tracked in patients using total bilirubin and alkaline phosphatase per NIH consensus criteria.25 An increase in total bilirubin occurs when conjugated bilirubin is not excreted, either because of inflammation or loss of the ducts. When the ducts are not functioning properly, alkaline phosphatase rises. Dysfunctional bile ducts can be due to bile duct dropout, presumably a result of cellular damage and preceding inflammation or (more rarely) fibrosis. Infectious or drug-induced causes, in some cases, should be ruled out via biopsy. (C) Significant weight loss with or without diarrhea warrants further investigation because of its association with increased mortality.94,104 The etiology of weight loss may be multifactorial and, importantly, may be reversible (eg, decreased calorie intake related to oral cGVHD, esophageal stricture, or intestinal malabsorption). (D) Abnormalities found on the complete blood count are known prognostic factors,9,79,101,105 including in newly diagnosed cGVHD.81,105 CMV, cytomegalovirus; EBV, Epstein-Barr virus; HSV, herpes simplex virus; PCR, polymerase chain reaction.

Our patient had no dyspnea at rest, and his lung examination was unrevealing. With prompting, he admitted diminished ability to conduct normal activities, and he had stopped climbing stairs because of dyspnea. After walking <1 minute in clinic, oxygen saturation fell from 100% to 82%. With evidence of lung involvement concerning for cGVHD progression, he was admitted for further workup and management. Empiric antibiotics for atypical and typical organisms were initiated that day. High-resolution CT imaging revealed classic lucencies or air trapping in lung parenchyma during expiration. Methylprednisolone and the FAM regimen were initiated, PFTs were ordered, and tacrolimus was administered, and FEV1 subsequently stabilized. However, during outpatient steroid taper, total bilirubin increased to 4.8 mg/dL. Accordingly, ursodiol and IV tacrolimus were added. A liver biopsy showed cholestasis and bile duct damage with bile duct dropout; trichrome stains showed minimal fibrosis. Bronchoscopy with alveolar lavage had been unrevealing for infectious causes. Over the next 10 days, serum bilirubin improved to 2.5 mg/dL, but the patient had progressive respiratory failure.

How we routinely screen for poor prognostic factors and red flags in patients with ongoing cGVHD

Patients with increased total bilirubin, thrombocytopenia at cGVHD onset, progressive-type cGVHD, increased transplant recipient age, and/or donor HLA mismatch have associated increased mortality.93,94 We find that frequent follow-up visits to the transplantation clinic are critical in assessing GVHD response and detecting potentially life-threatening but reversible complications. We have summarized these red flags and prognostic indicators in Figure 2. As with our patient in case 2, the 2-minute walk test is an objective measure of exertional hypoxia, and studies from the Chronic GVHD Consortium support its prognostic value.95 Bronchiolitis obliterans is a notoriously insidious and deadly manifestation of cGVHD.82 The revised NIH consensus criteria and European consensus statement96 deem FEV1 to be the most useful PFT in this patient population. In individuals without restrictive findings and FEV1/FVC <0.7, FEV1 decline reflects airways that are either obliterated or compressed by the extracellular matrix. Expiratory chest CT scan can then be pathognomonic, highlighting air trapping consistent with bronchiolitis obliterans.

Evaluation for potential liver cGVHD includes determination of whether transaminases are increased to >3 times the normal levels; however, these are not prognostic indicators. Total bilirubin and alkaline phosphatase elevations may reflect life-threatening hepatic cGVHD that can be halted with corticosteroid retreatment. Total bilirubin and alkaline phosphatase reflect underlying cholestasis and bile duct dysfunction, which lead to abrogation or dropout (Figure 2). Ursodiol may also be of benefit.97 Significant weight loss may result from multiple etiologies, including esophageal stricture.98 Although less well studied than other target organs, gastrointestinal cGVHD has been associated with increased morbidity and mortality. Persisting diarrhea, nausea, or weight loss should prompt evaluations for Clostridioides difficile or enteric viruses. Similarly, polymerase chain reaction of stool samples for enteroviruses and endoscopy are employed to rule out viral infection. Evidence suggests that endoscopic sampling of both upper and lower gastrointestinal sites increases the likelihood of diagnosing cGVHD and viral etiologies.99 cGVHD mortality, however, remains high in these patients despite endoscopy as part of a diagnostic workup, suggesting that ongoing vigilance is warranted.100

Summary

Improved understanding of GVHD biology15 and identification of new therapeutic targets have enhanced our ability to treat refractory cGVHD, a preeminent complication of allogeneic HSCT. Although guided by clinical trial evidence and expert consensus, therapeutic choices in cGVHD remain patient and provider specific. This approach, which is now being termed interpersonal medicine, affords effective care while taking into account the patient’s circumstances and preferences.101 Along with systemic immunosuppressive/immunomodulatory therapy, aggressive organ-based adjunctive management of cGVHD is warranted. Because this complex disease may present multiple manifestations over time, the continuing care of patients with cGVHD requires frequent monitoring to detect warning signs of disease change or intercurrent, potentially reversible, illnesses.

Acknowledgments

The authors thank the Duke multidisciplinary clinic providers, especially Matthew Williams and Krista Rowe. Victor L. Perez, Nelson Chao, and Joel Ross assisted with the manuscript.

The work was supported in part by funding from the National Institutes of Health, National Heart, Lung, and Blood Institute (R01HL129061; S.S.).