Jurnal Internasional Bagaimana saya mengobati myelofibrosis setelah kegagalan inhibitor JAK

Jurnal Internasional

Bagaimana saya mengobati myelofibrosis setelah kegagalan inhibitor JAK
Download Jurnal Disini

Mengapa terapi inhibitor JAK tidak memodifikasi penyakit pada MF?

3 mutasi gen kanonik sebagian besar terbatas pada neoplasma myeloproliferative Philadelphia-negatif (MPN), yaitu JAK2 V617F, MPL Exon 10, dan CALR ekson 9 mutasi, merupakan driver sejati fenotipe penyakit dalam berbagai model penyakit, bertindak melalui aktivasi konstitutif dari jalur reseptor-sitokin reseptor-JAK-STAT. 5 Akibatnya , membingungkan bahwa meskipun ada aktivitas penghambatan in vitro yang kuat, tidak satu pun dari inhibitor JAK yang diuji di klinik telah menunjukkan respon molekuler dan / atau patologis yang konsisten sejauh ini. Beberapa baris penalaran spekulatif dapat diajukan dalam hal ini. Pertama, respon klinis mungkin berkorelasi dengan JAK2 variasi frekuensi alel V617F, yang sangat bervariasi dalam MF (1% -100%), umumnya dengan tingkat yang lebih tinggi terlihat di pasca-ET / PV MF daripada di PMF. 67 Dalam 1 penelitian, tanggapan limpa pada pasien dengan splenomegali progresif atau masif yang diobati dengan ruxolitinib secara signifikan lebih tinggi pada mereka dengan beban alel JAK2V617F ≥50%. 8 Kedua, frekuensi mutasi pada gen-gen yang relevan non-anonimik MPN (misalnya, ASXL1SRSF2) dapat mempengaruhi respons terhadap inhibitor JAK. Dalam 1 penelitian, respon limpa terhadap terapi momelotinib secara signifikan lebih tinggi pada pasien dengan CALR -mutated / ASXL1 -unmutated status (73%) dibandingkan dengan mereka dengan profil terbalik (25% ) 9 Demikian pula, dalam kelompok yang diperlakukan ruxolitinib, mereka dengan mutasi pada ≤2 gen non-kanonis memiliki peluang sembilan kali lipat lebih tinggi dari respon limpa dibandingkan dengan mereka dengan mutasi pada ≥3 gen tersebut. 10 [19659004] Ketiga, meskipun ada data dari sukarelawan sehat, 1112 beberapa studi inhibitor JAK telah memberikan data farmakodinamik berkualitas tinggi yang menghubungkan penghambatan target dengan respon klinis pada pasien MF. Akibatnya, tanggapan pengobatan suboptimal mungkin sebagian terkait dengan paparan obat yang tidak adekuat pada beberapa pasien. Dalam studi fase 1/2 ruxolitinib, penurunan tergantung dosis dan waktu dalam tingkat terfosforilasi STAT-3 (pSTAT-3) ditunjukkan. 13 Sebaliknya, rata-rata pengurangan pSTAT3 dari awal adalah serupa di seluruh dosis tingkat dengan pengobatan fedratinib, meskipun pasien dengan tingkat penghambatan pSTAT3 yang lebih tinggi lebih mungkin untuk mencapai respon limpa. 14 Penghambatan yang lebih optimal dari sinyal hilir mungkin tidak layak namun karena masalah toksisitas yang bersaing, seperti myelosuppression. Keempat, beberapa telah mengusulkan aktivasi JAK-STAT heterodimerik sebagai mekanisme persistensi sel MPN meskipun penghambatan JAK2 berkelanjutan. 15 Akhirnya, beberapa berpendapat bahwa inhibitor JAK akan lebih berkhasiat jika digunakan sebelumnya dalam perjalanan penyakit ( fase proliferatif / seluler), di mana, mirip dengan data dengan interferon-α, mungkin ada kemungkinan lebih besar untuk memperbaiki titik akhir klinis dengan perubahan menguntungkan yang menyertainya dalam arsitektur BM. 16 - 19

Insiden dan pola kegagalan pengobatan inhibitor JAK dalam MF

Proksi kasar untuk kegagalan inhibitor JAK dalam MF adalah tingkat penghentian pengobatan dalam uji klinis. Data tindak lanjut yang paling matang tersedia untuk ruxolitinib; tingkat penghentian dalam COMFORT-I dan COMFORT-II percobaan adalah ∼50% pada 3 tahun dan 75% pada 5 tahun. 20 - 23 Dalam uji COMFORT, 25% hingga 35% pasien menghentikan ruxolitinib karena efek samping yang terkait dengan pengobatan. 2223 Insiden baru atau kelas 3 yang memburuk. / 4 anemia (38%) atau trombositopenia (12%) umumnya tertinggi dalam 6 bulan pertama dari pengobatan ruxolitinib dan menurun setelah itu. 22 Efek samping nonhematologis yang paling umum adalah diare (36%) dan edema perifer (33%). 23 Infeksi minat khusus di antara pasien yang diobati dengan ruxolitinib termasuk infeksi saluran kemih (25%), pneumonia (13%), infeksi herpes zoster (12%), sepsis (8%) , dan tuberkulosis (1%). 23

Tingkat penghentian mungkin lebih tinggi dengan inhibitor JAK lainnya, meskipun perbandingan langsung jarang terjadi dan pengobatan mengikuti up lebih pendek (Tabel 1); lebih lanjut, dalam pengaturan pengobatan inhibitor JAK lini kedua, biologi penyakit mungkin telah berevolusi. 1 - 42425 Toksisitas nonhematological khusus perhatian dengan inhibitor JAK lainnya termasuk kekhawatiran awal tentang Wernicke encephalopathy dengan fedratinib, 126 meskipun lebih data terbaru telah mempertanyakan asosiasi ini, 27 dan aplikasi pengaturan untuk obat ini direncanakan pada 2018. Neuropati perifer telah dilaporkan dengan momelotinib. 42829 Pacritinb ditunda pada bulan Februari 2016 setelah laporan awal kematian pasien yang terkait dengan gagal jantung dan perdarahan intrakranial muncul dari persidangan PERSIST; penahanan klinis diangkat pada Januari 2017 setelah peninjauan data yang lebih matang dari penelitian ini dan studi penemuan dosis baru pada pasien MF telah dimulai. 22430

Terjadinya efek samping sering menyebabkan pengurangan / interupsi dosis, yang dapat menyebabkan hilangnya respons. Ini diterjemahkan menjadi manfaat terapeutik yang tidak memuaskan bagi beberapa pasien. Sebagai contoh, dalam studi KENYAMANAN-saya, 57% pasien dalam kelompok acak ruxolitinib membutuhkan pengurangan dosis karena efek samping. 22 Mengingat bahwa mencapai / mempertahankan respon limpa lebih sensitif dosis dibandingkan dengan respon gejala , 31 hilangnya respon limpa dalam pengaturan pengurangan / interupsi dosis kemungkinan merupakan kontributor penting untuk penghentian pengobatan. Sejalan dengan itu, dalam KENYAMANAN-I, ada penurunan progresif dalam proporsi pasien dengan respon limpa, dari 42% pada minggu 24 hingga 19% pada minggu 264. 22

Tingkat transformasi leukemia dalam penelitian relatif rendah mungkin mencerminkan tindak lanjut singkat, dilaporkan sebagai 3,2% dan 5,5% dalam COMFORT-I dan COMFORT-II percobaan, masing-masing. 2223 Akhirnya, penghentian pengobatan karena penyakit komorbiditas tidak jarang diberikan distribusi usia pasien MF.

Mungkin bermanfaat untuk mengklasifikasikan penyakit yang kambuh / berkembang setelah pengobatan inhibitor JAK berdasarkan pada Kelompok Kerja Internasional yang direvisi pada kriteria Myopoproliferative Neoplasmsative Research and Treatment (IWG-MRT). [19659062] 3233

Prognosis pasien MF setelah penghentian terapi inhibitor JAK

Relatif sedikit data yang ada mengenai hasil klinis pasien setelah penghentian terapi inhibitor JAK. Ketika tersedia, data ini sebagian besar berhubungan dengan pasien dengan MF menengah dan berisiko tinggi, yang mencerminkan profil pasien dalam uji klinis. Data dari subset pasien yang menerima ruxolitinib dalam studi fase 1/2 baru-baru ini diterbitkan. 34 Dari 56 pasien yang menghentikan pengobatan, waktu kelangsungan hidup rata-rata hanya 14 bulan. Kelangsungan hidup tidak berbeda berdasarkan alasan untuk penghentian (66% mengalami kekambuhan penyakit, 11% transformasi leukemia). Pasien dengan jumlah trombosit <100 × 10 9 / L pada saat penghentian memiliki kelangsungan hidup keseluruhan secara keseluruhan lebih buruk (OS). Dari 42 pasien yang informatif, 14 (33%) telah memperoleh mutasi merusak baru (60% ASXL1). Para pasien dengan evolusi klonal molekuler memiliki kelangsungan hidup yang jauh lebih buruk daripada mereka yang tidak (6 vs 16 bulan).

Pemilihan terapi penyelamatan setelah kegagalan inhibitor JAK dalam MF

Pemilihan pendekatan pengobatan menantang dan harus mempertimbangkan klinis (misalnya , tingkat anemia / trombositopenia, ukuran limpa), biologis (mis., kelainan molekuler atau sitogenetik yang buruk), dan faktor spesifik pasien (misalnya usia, status kinerja), dan alasan untuk kegagalan inhibitor JAK (misalnya, dosis yang tidak adekuat karena toksisitas terkait obat). Penerapan model prognostik klinis tradisional, 35 dilengkapi dengan data molekuler / sitogenetik, 36 kemungkinan paling bermanfaat dalam mengidentifikasi pasien yang mungkin mendapat manfaat dari SCT. 37 Untuk pasien SCT-tidak memenuhi syarat, dengan tidak adanya target pengobatan yang dapat diidentifikasi, 38 tidak ada pendekatan pengobatan algoritmik dan pendekatan gejala / masalah yang lebih tradisional sering diperlukan. Jelas, seseorang harus mempertimbangkan kelayakan pasien untuk uji klinis yang tersedia; jika alasan kegagalan inhibitor JAK berhubungan dengan efek kelas obat (misalnya, thrombocytopenia yang membatasi dosis), maka agen dengan mode aksi baru lebih disukai. Dalam contoh lain, partisipasi dalam uji klinis dengan inhibitor JAK alternatif mungkin tepat. Beberapa pasien mungkin stabil atau respon klinis dipulihkan dengan penambahan obat yang bijaksana dengan aktivitas yang dikenal di MPN seperti interferon-α atau hydroxyurea ke inhibitor JAK, meskipun data keamanan yang kuat untuk kombinasi tersebut kurang. 39⇓ [19659024] - 41

Kasus bergaya untuk mengilustrasikan tantangan pengobatan spesifik

Kasus 1

Seorang wanita 72 tahun mengembangkan splenomegali dengan penurunan berat badan 30 pon, keringat malam yang membasahi, dan nyeri tulang. Hemoglobin adalah 9,6 g / dL, jumlah sel darah putih (WBC) adalah 16,1 × 10 9 / L (1% ledakan), dan jumlah trombosit adalah 104 × 10 9 / L . Tepi limpa yang lebih rendah memanjang ke pinggul pelvis. Biopsi BM dikonfirmasi JAK2 V617F-positif PMF; kariotipe adalah 46, XX, del (13) (q12q22) [17] / 46, XX, [3]. Pasien memiliki skor Dynamic International Prognostic Scoring System (DIPSS) 3 (risiko antara-2) dan dimulai pada pengobatan ruxolitinib (15 mg dua kali sehari). Pada minggu ke 4, dia telah mendekati resolusi gejala konstitusional dengan penurunan ukuran limpa yang signifikan, dan pada 3 bulan, parameter CBC telah kembali normal. Setelah 18 bulan, pertumbuhan limpa progresif, yang tidak responsif terhadap ruxolitinib 20 mg dua kali sehari, diamati. Hemoglobin adalah 9,4 g / dL; WBC, 107,6 (1% ledakan) × 10 9 / L; dan trombosit, 23 × 10 9 / L. Biopsi BM berulang tidak berubah dari baseline; kariotipe adalah 46, XX, del (13) (q12q22) [12] / 46, idem, der (6) t (1; 6) (q21; p21.3) [4] / 46, idem, t (1 ; 8) (q21; p23), der (8) t (1; 8) (q21; p23) [4].

Ringkasan

Pasien ini mengalami relaps penyakit dengan revisi kriteria IWG-MRT berdasarkan hilangnya anemia dan limpa respon. 32 Ada pilihan pengobatan terbatas untuk pasien yang tidak memenuhi syarat transplantasi dengan trombositopenia berat dalam pengaturan pengobatan inhibitor JAK. Trombositopenia yang berhubungan dengan perawatan umumnya terlihat pada 8 sampai 12 minggu pertama pengobatan inhibitor JAK dan umumnya tingkat 1/2 dalam tingkat keparahan. Pasien seperti itu mungkin memerlukan periode pengurangan dosis atau, lebih jarang, penghentian pengobatan. Ketika terlihat independen dari efek pengobatan, pengembangan trombositopenia ≥grade 3 di MF menunjukkan penyakit lanjut, dan dikaitkan dengan OS median 12 sampai 18 bulan, 42 dan kelangsungan hidup leukemia bebas secara signifikan lebih buruk. 43 Pada pasien ini, trombositopenia kemungkinan mencerminkan evolusi penyakit mengingat kejadiannya yang terlambat, hubungan dengan hilangnya respon limpa dan perolehan kelainan sitogenetik baru. Evolusi sitogenetik klonal, yang dapat dilihat pada 25% pasien selama pengobatan inhibitor JAK, telah dikaitkan dengan OS inferior dan kelangsungan hidup bebas leukemia. 44

Meskipun terapi inhibitor JAK lini kedua dapat menghasilkan respons limpa klinis yang relevan. dalam subset dari pasien MF refrakter atau tidak toleran ruxolitinib, 25 ada data terbatas mengenai keamanan inhibitor JAK pada pasien dengan trombositopenia berat (jumlah trombosit <50 × 10 9 / L ). 4546 Uji klinis dengan pacritinib telah berfokus pada ceruk ini; dalam studi PERSIST-1, yang secara acak JAK pasien MF inhibitor-naïve baik ke pacritinib 400 mg per hari atau terapi terbaik yang tersedia, 16% dan 17% pasien pada lengan pasiritinib memiliki jumlah trombosit pretreatment <50 dan 50 × 10 9 / L hingga 99 × 10 9 / L, masing-masing. 2 Sementara lengan pacritinib bertemu dengan titik akhir primer dari respon volume limpa, dari pasien dengan baseline grade 2 dan 3 thrombocytopenia, 63% dan 57%, masing-masing, mengalami perburukan trombositopenia ≥1. Selanjutnya, efek samping dan modifikasi dosis yang dihasilkan lebih tinggi pada pasien dengan trombositopenia awal. Dalam studi PERSIST-2 yang mengacak pasien MF dengan jumlah trombosit awal <100 × 10 9 / L antara pacritinib 400 mg sekali sehari atau 200 mg dua kali sehari, atau terapi terbaik yang tersedia, 51% dan 42% dari pasien pada lengan pacritinib memiliki jumlah trombosit <50 × 10 9 / L, masing-masing. 2430 Sepertiga pasien yang diobati dengan pacritinib mengalami perburukan grade ≥1 trombositopenia, namun kejadian efek samping hematologi adalah serupa untuk pasien dengan jumlah trombosit awal <50 × 10 9 / L vs ≥50 × 10 9 / L. Sementara lengan ibu dua kali sehari bertemu kedua ujung akhir limpa dan respons gejala, analisis ini dikompromikan oleh pemotongan studi karena penahanan klinis. Akibatnya, data tambahan ditunggu dari penelitian penemuan dosis pascaininib sebelum keselamatan pada pasien MF dengan trombositopenia berat dikonfirmasi.

Indikasi untuk splenektomi telah berevolusi di era inhibitor JAK, dengan indikasi utama sekarang adalah pengentasan pengobatan yang berat. cytopenias-refractory, daripada bantuan dari gejala mekanis splenomegali terkait. Namun harus dicatat bahwa data yang kuat mendukung peningkatan yang konsisten dari cytopenia setelah splenektomi dalam pengaturan ini masih kurang. Dalam 1 penelitian kecil, pasien dapat dengan aman menghentikan ruxolitinib sebelum splenektomi; mortalitas pasca operasi segera konsisten dengan perkiraan yang mendahului penggunaan secara luas inhibitor JAK dan hasil kelangsungan hidup setelah splenektomi secara signifikan lebih buruk pada pasien dengan trombositopenia berat yang tidak terkait dengan penggunaan ruxolitinib. 47 Dalam studi lain dari 120 pasien MF lanjut ( 96% intermediate-2 / high-risk), OS median setelah splenektomi adalah 1,5 tahun; meskipun periode penelitian adalah antara 2001 hingga 2016, hasil dari pasien yang sebelumnya telah menerima inhibitor JAK tidak dilaporkan. 48 Iradiasi limpa dapat secara efektif meredakan nyeri limpa, namun kegunaannya dalam pengaturan trombositopenia berat terbatas. oleh risiko berlarut-larut cytopenias. 49

Ada beberapa laporan kasus penggunaan sukses thalidomide atau pomalidomide untuk menambah jumlah trombosit pada pasien MF dengan trombositopenia berat yang diobati dengan ruxolitinib. 4650 Namun, penggunaan kombinasi pengobatan semacam itu mungkin tidak dimungkinkan di luar pengaturan uji klinis. Data awal menunjukkan bahwa agen anti-fibrotik seperti PRM-151 dapat meningkatkan jumlah trombosit pada pasien MF trombositopenik. 51 Pasien ini menjalani splenektomi dengan peningkatan jumlah trombosit ke 50-70 × 10 9 / L rentang yang tahan lama selama beberapa bulan pasca operasi.

Kasus 2

Seorang pria 55 tahun tercatat memiliki hasil CBC abnormal selama penilaian pra operasi rutin, dengan hemoglobin 13,8 g / dL, WBC 84,1 ( 3% ledakan) × 10 9 / L, dan trombosit 136 × 10 9 / L. Dia memiliki gejala minimal selain dari keringat malam setiap hari; limpa terlihat jelas pada 24 cm di bawah batas kosta. Temuan BM konsisten dengan JAK2 V617F-positif PMF dengan kariotipe normal; stratifikasi risiko menunjukkan skor DIPSS 3 (risiko menengah-2). Dia mulai dengan pengobatan fedratinib (300 mg sekali sehari), dengan resolusi keringat malam yang cepat. Setelah 6 bulan, ukuran limpa secara signifikan lebih kecil. Setelah 14 bulan, leukositosis progresif (88,2 × 10 9 / L; 18% monosit, 10% ledakan) dan trombositopenia (46 × 10 9 / L) dicatat. Biopsi BM berulang menunjukkan 12% ledakan dan kariotipe normal. Sequencing generasi berikutnya mengungkapkan JAK2 V617F, ASXL1 Q858 * dan U2AF 1Q157P mutasi; 2 mutasi terakhir tidak ada pada saat diagnosis.

Ringkasan

Meskipun pasien ini tidak memenuhi kriteria IWG-MRT yang direvisi untuk 'penyakit progresif' atau 'transformasi leukemia' 32 pasien kemungkinan memiliki fase dipercepat 'MF. Definisi operasional mengidentifikasi karakteristik yang memprediksi kelangsungan hidup rata-rata ≤12 bulan. Dalam 1 studi, darah atau ledakan BM ≥10%, jumlah trombosit <10 × 10 9 / L dan / atau kromosom 17 kelainan didefinisikan penyakit fase dipercepat. 42 Menariknya, mayoritas dari pasien yang memiliki transformasi ledakan dialihkan melalui fase percepatan interim, daripada berkembang secara langsung dari fase kronis MF. Dalam penelitian lain pada pasien PMF, faktor risiko yang terkait dengan> 80% mortalitas 2 tahun termasuk kariotipe monosomal, inv (3) / i (17q) kelainan, atau 2 dari yang berikut: sirkulasi ledakan> 9%, leukosit ≥40 × 10 9 / L, atau kariotipe yang tidak menguntungkan lainnya. 52 Definisi yang disederhanakan dari fase dipercepat adalah adanya 10% hingga 19% ledakan dalam darah atau sumsum tulang. 53 [19659004] Pengembangan monositosis juga dikaitkan dengan perkembangan penyakit yang cepat dan ketahanan hidup yang pendek; dalam beberapa kasus morfologi dan / atau molekuler (misalnya, ASXL1, TET2, SRSF2 mutasi) karakteristik intermediate antara PMF dan leukemia myelomonocytic kronis diamati. 54 - 57

Pasien ini dirujuk secara tepat untuk SCT alogenik sebagai satu-satunya opsi kuratif yang berpotensi diberikan hasil buruk yang diprediksi dengan terapi konvensional. 58 Alat prognostik yang baru-baru ini dikembangkan (MIPSS70 / MIPSS70-plus) terbukti lebih unggul daripada IPSS atau DIPSS-plus pada pasien PMF transplantasi risiko usia. 36 Meskipun data terbatas, paparan sebelumnya terhadap inhibitor JAK tidak tampak berdampak buruk pada hasil posttransplantasi; sebaliknya, dalam 1 studi, kelangsungan hidup superior (OS 91% pada 2 tahun) dan mortalitas nonrelaps lebih rendah diamati untuk pasien yang mencapai respons perbaikan klinis dengan pengobatan inhibitor JAK sebelum SCT alogenik. 59 Terjadinya efek samping yang serius terkait dengan penghentian inhibitor JAK kemungkinan terkait dengan waktu penghentian tersebut relatif untuk memulai terapi pengkondisian. 375960

Ada pilihan pengobatan terbatas untuk pasien yang tidak memenuhi syarat untuk SCT alogenik. Penggunaan lebih tinggi dari dosis konvensional ruxolitinib (hingga 200 mg dua kali sehari) karena monoterapi telah menunjukkan aktivitas anti-leukemia terbatas (tingkat CR / CRi 0% hingga 17%) dalam fase ledakan MPN. 6162 Demikian pula, penggunaan agen hipometililasi (decitabine atau 5-azacitidine) saja telah menunjukkan tingkat CR / CRi 14% hingga 24% pada MPN fase percepatan atau fase ledakan atau neoplasma myelodysplastic / myeloproliferative (MDS / MPN) . 6364 Dalam studi penemuan dosis gabungan ruxolitinib dan decitabine dalam fase MPN dipercepat atau ledakan, tanggapan CR / CRi terlihat pada sepertiga pasien. 65 Demikian pula, penambahan 5-azacitidine ke ruxolitinib telah dipelajari pada pasien dengan MDS / MPN, dengan data awal menunjukkan 50% tingkat respons keseluruhan 66 Serangkaian kasus kecil telah mengindikasikan kelayakan menggabungkan ruxolitinib dengan rendah kemoterapi -intensitas (misalnya, arabinoside sitosin dosis rendah) untuk mengobati fase dipercepat atau blast MPN, umumnya dengan pengendalian penyakit jangka pendek. 67 - 69 Kelayakan perawatan ruxolitinib berkelanjutan dalam kombinasi dengan kemoterapi intensif tipe induksi juga telah ditunjukkan dalam bentuk kecil jumlah pasien MPN fase ledakan; refractoriness primer tidak diamati dan setengah dari pasien berhasil dijembatani dengan SCT alogenik. 70

Kelayakan strategi pemeliharaan induksi dari terapi radiasi perut dosis rendah juga telah ditunjukkan dalam serangkaian kecil fase akselerasi. Pasien MF. 71 Selain respon yang diharapkan dalam penurunan hepatosplenomegali, ada penurunan yang ditandai pada leukositosis dan sirkulasi ledakan selama beberapa bulan. Pasien ini menjalani SCT alogenik dan masih hidup pada tindak lanjut terakhir.

Kasus 3

Seorang wanita 53 tahun mengalami penurunan berat badan 15 pon dan pansitopenia ringan, berkembang menjadi RBC-transfusi yang membutuhkan anemia selama 6 bulan. Hemoglobin adalah 8,2 g / dL, WBC 3,4 × 10 9 / L (0% ledakan) dan trombosit 143 × 10 9 / L. Tepi limpa terlihat jelas pada tingkat umbilikus. Temuan BM konsisten dengan JAK2 V617F-positif PMF dengan kariotipe normal; stratifikasi risiko menunjukkan skor DIPSS 3 (risiko menengah-2). Perawatan Momelotinib dimulai pada 300 mg sekali sehari. Limpa menjadi tidak dapat dipulihkan pada minggu ke 12; Transfusi sel darah merah tidak lagi diperlukan, dengan puncak hemoglobin (11,8 g / dL) mencapai 18 bulan setelah memulai pengobatan. Setelah 4 tahun jumlah yang relatif stabil, hemoglobin terus menurun tanpa penyebab yang dapat diidentifikasi. A CBC menunjukkan hemoglobin 6,7 g / dL, WBC 5,3 × 10 9 / L (1% ledakan), dan trombosit 101 × 10 9 / L. Biopsi BM berulang adalah biasa-biasa saja tanpa bukti ledakan berlebihan atau evolusi klonal.

Ringkasan

Pasien ini mengalami relaps penyakit dengan revisi kriteria IWG-MRT berdasarkan hilangnya respons anemia. 32 Untuk anemia yang berkembang atau memburuk pada pengobatan inhibitor JAK, perbedaan apakah ini mencerminkan perburukan patofisiologi MF atau myelosupresi terkait obat secara klinis relevan. Pada pasien ini, evaluasi lengkap gagal untuk mengungkapkan penyebab hilangnya respons anemia seperti interaksi obat yang merugikan, kehilangan darah kronis, hemolisis, atau kondisi peradangan. Lebih lanjut, onset terlambat anemia setelah respon awal, dengan tidak adanya perubahan dosis, disarankan memperburuk patofisiologi MF daripada mielosupresi myelosinin terkait.

Pembalikan anemia yang berkembang selama pengobatan inhibitor JAK adalah menantang, terutama jika ada tidak ada perbaikan dengan pengurangan dosis. Sementara agen stimulasi erythropoiesis (ESA), androgen (misalnya, danazol) dan obat imunomodulator (misalnya, pomalidomide, lenalidomide) telah dikombinasikan dengan ruxolitinib, hasilnya telah suboptimal. Dalam studi fase 2 danazol plus ruxolitinib pada 14 pasien MF dengan anemia, tidak ada respons anemia per kriteria IWG-MRT; persidangan dihentikan karena efikasi suboptimal. 72 Dalam sebuah penelitian observasional retrospektif dari 43 pasien MF, tingkat respons obyektif (40%) untuk pengobatan ESA dilaporkan tidak terpengaruh oleh penggunaan ruxolitinib bersamaan. 73 [19659004] Meskipun tidak ditentukan, pembalikan ruxolitinib-diinduksi anemia tersirat sejak 24 pasien memulai pengobatan ESA setelah ruxolitinib dalam penelitian ini. Tanggapan serupa telah dilaporkan untuk 13 pasien pada penelitian COMFORT-II yang menerima ESA bersamaan dengan ruxolitinib. 74 Sebaliknya, dalam percobaan fase 1b / 2 pomalidomide (0,5mg / hari) plus ruxolitinib di 38 Pasien MF dengan anemia, 58% pasien menghentikan pengobatan setelah median 12 siklus. Memburuknya anemia adalah efek samping yang paling sering (34%). Peningkatan hemoglobin ≥2g / dL atau kemandirian transfusi sel darah merah terlihat pada 4 (11%) pasien. 75 Sebuah studi fase 2 lenalidomide plus ruxolitinib pada pasien MF diakhiri lebih awal karena toksisitas yang berlebihan. [19659168] 76

Tanggapan anemia dan / atau trombosit sederhana dapat dilihat dengan monoterapi prednison (dosis awal 0,5-1mg / hari) dalam MF. 77 Demikian pula, pengobatan dengan INCB039110, inhibitor JAK1 selektif yang menurunkan regulasi pro - sitokin inflamasi, menghasilkan ≥ 50% penurunan jumlah unit RBC yang ditransfusikan pada 21/39 (54%) pasien MF yang bergantung pada transfusi dalam studi fase 2, meskipun 45% pasien mengalami infeksi. 78 [19659004] Enam dari lima belas (40%) pasien yang diobati dengan PRM-151 memiliki respons anemia yang ditentukan oleh protokol, dan tidak ada myelosupresi yang terkait dengan obat yang diamati. 51 Peran reseptor aktivin tipe IIA mengubah faktor pertumbuhan-β ligan -tahan dalam mengurangi anemia terkait MF saat ini sedang diteliti y. Hasil terbaru dari penelitian yang sedang berlangsung menunjukkan tanggapan anemia pada 6/17 (35%) pasien MF yang menderita anemia atau transfusi yang menerima monoterapi sotatercept; sementara obat ditoleransi dengan baik, 19/24 (79%) menghentikan pengobatan setelah median 5 siklus. 79 Sebuah studi fase 2 dengan obat terkait, luspatercept, saat ini merekrut pasien. Pasien ini meruncing dari perawatan momelotinib. Akhirnya tindak lanjut, hemoglobinnya telah stabil dalam kisaran 7-8 g / dL. Dia dipilih untuk observasi terapi dengan rencana untuk pendaftaran percobaan klinis atau rujukan untuk transplantasi jika anemia nya memburuk.

Kasus 4

Seorang wanita 67 tahun mengembangkan kelelahan yang mendalam, demam tinggi, berat badan 20-pound kehilangan, distensi abdomen, dan ketergantungan RBC-transfusi selama 6 bulan. Hemoglobin adalah 5,1 g / dL, WBC 106,4 × 10 9 / L (3% ledakan) dan trombosit 236 × 10 9 / L. Pemeriksaan fisik menunjukkan hepatosplenomegali masif dan biopsi BM konsisten dengan JAK2 V617F-positif PMF dengan kariotipe normal; skor DIPSS adalah 6 (penyakit berisiko tinggi). Dia diobati dengan inhibitor JAK yang diteliti. Dalam waktu 2-4 minggu, demamnya sembuh dan pada akhir 3 bulan, limpanya kira-kira 50% lebih kecil dengan palpasi dan frekuensi transfusi RBC menurun 50%. Dia melakukan relatif baik selama setahun, ketika limfadenopati serviks bilateral tercatat. CT scan dikonfirmasi bilateral, sebagian konglomerat, kelenjar getah bening terpusat nekrotik. Biopsi inti dipandu USG menunjukkan peradangan granulomatosa nekrosis dengan asam basil cepat; Hasil kultur dan polymerase chain reaction konsisten dengan Mycobacterium tuberculosis.

Ringkasan

Infeksi adalah penyebab utama morbiditas dan mortalitas pada MF; dalam 1 penelitian, tingkat kejadian adalah 3,9% / tahun, dengan 78% bakteri, 11% virus dan 2% jamur, dan 9% kasus infeksi memiliki hasil yang fatal. 80 Dalam survei nasional 780 Pasien PMF di Jepang, infeksi dan transformasi leukemia adalah penyebab utama kematian. 81 Risiko infeksi kemungkinan diperkuat oleh inhibitor JAK, yang memiliki sifat anti-inflamasi dan imunosupresif yang signifikan. Patofisiologi berhubungan dengan gangguan jaringan cytokine kunci dan gangguan sel dendritik, sel pembunuh alami dan fungsi sel T. 138283 Dalam 1 studi , kejadian infeksi pada pasien yang diobati vs kontrol ruxolitinib adalah 44% dan 22%, masing-masing (P <.001). 80 Dalam meta-analisis terbaru, pengobatan ruxolitinib adalah terkait dengan risiko infeksi herpes zoster yang lebih tinggi secara signifikan dalam 3 uji coba terkontrol acak (rasio odds = 7,39) dan dalam 2 uji coba fase 3 diperpanjang (rasio odds = 5,2). 84 Dalam 6 studi pascapemasaran, yang paling sering infeksi adalah herpes zoster (8%), bronkitis (6,1%) dan infeksi saluran kemih (6%). Meta-analisis ini mengakui kemungkinan meremehkan risiko karena infeksi mungkin tidak dilaporkan secara sistematis dalam publikasi terkait percobaan. Mereka juga mengutip 28 laporan kasus yang diterbitkan menggambarkan 31 pasien dengan infeksi oportunistik yang serius, paling sering tuberkulosis, 85 infeksi hepatitis B 86 dan Infeksi Pneumocystis jirovecii. 87 Infeksi lain termasuk meningoencephalitis cryptococcal, 88 leukoensefalopati multifokal progresif, 89 toksoplasmosis retinitis, 90 sitomegalovirus retinitis 91 reaktivasi herpes simplex 92 dan Gangguan limfoproliferatif yang dipicu oleh virus Epstein-Barr. 93 Berdasarkan risiko ini, beberapa orang telah menyarankan skrining untuk infeksi spesifik sebelum memulai pengobatan inhibitor JAK. 94 Selama pengobatan inhibitor JAK, infeksi laten / okultisme harus diobati jika profilaksis sekunder yang adekuat tersedia, dan surveilans untuk pemantauan reaktivasi infeksi tersebut harus dipertimbangkan. . Contohnya termasuk penggunaan terapi antiviral pada pasien dengan infeksi hepatitis B yang tersembunyi, mirip dengan yang menjalani terapi depleting B-limfosit, atau terapi isoniazid pada pasien dengan tuberkulosis laten. 9596 [19659004] Seperti apakah terapi inhibitor JAK dapat dilanjutkan atau diperkenalkan kembali pada pasien dengan infeksi oportunistik yang dapat diobati harus diputuskan berdasarkan kasus per kasus. 9798 Relevansi khusus untuk pengobatan infeksi mikobakteri adalah potensi interaksi obat yang merugikan dengan ruxolitinib. Dalam 1 laporan, pengobatan ruxolitinib tidak terganggu selama terapi anti-mikobakteri yang termasuk rifampisin 98 Meskipun penurunan yang signifikan yang diprediksi dalam tingkat ruxolitinib plasma karena induksi kuat CYP3A4 oleh rifampisin, tanggapan pengobatan dipertahankan. This discrepancy likely results from the relative abundance of clinically active ruxolitinib metabolites.12 This patient had interruption of JAK inhibitor treatment in conjunction with initiation of antimycobacterial therapy. Unfortunately, there was a progressive decline in her condition and she elected for hospice care.

Download Jurnal Disini

Tags: