Jurnal Internasional Bagaimana saya mengobati limfoma folikel yang kambuh dini

Download Jurnal Disini

Abstrak

Limfoma folikel (FL) adalah limfoma non-Hodgkin indolen yang paling sering terjadi, dengan hasil yang secara umum baik tetapi perjalanan klinis bervariasi. Studi terbaru telah menjelaskan frekuensi yang konsisten dan dapat direproduksi dari perkembangan penyakit dini pada FL, terjadi pada 20% pasien. Relapsnya FL dalam 24 bulan kemoimunoterapi (POD24) kini ditetapkan sebagai penanda kuat ketahanan hidup yang buruk, yang mengarah pada peningkatan risiko kematian. Saat ini, tidak ada metode yang ditetapkan untuk mengidentifikasi pasien yang berisiko untuk pengembangan penyakit dini pada saat diagnosis FL mereka. Namun, banyak penelitian di seluruh dunia sedang menyelidiki biomarker klinis, patologis, dan radiografi untuk membantu memprediksi POD24, sehingga meningkatkan hasil selanjutnya dan mengadaptasi terapi berdasarkan risiko individu. Ada juga kekurangan perawatan standar untuk pasien dengan POD24, tetapi investigasi sedang menguji terapi bertarget baru dan strategi transplantasi sel induk autologus. Ulasan ini memberikan gambaran umum FL yang kambuh awal dan pendekatan kami terhadap manajemen pasien berdasarkan data terbaru yang tersedia.

Pendahuluan

Limfoma folikel (FL) adalah limfoma non-Hodgkin indolen yang paling umum (NHL), mewakili 20% hingga 30% dari semua kasus. 12 FL berasal dari pusat germinal dan ditandai oleh folikel yang terawat baik, di mana sel-sel ganas biasanya hidup berdampingan dengan CD10 (89% kasus), CD20, dan protein B-leukemia / limfoma 2 sel (BCL2; 85% kasus; Gambar 1). 34 Tumor FL muncul dari kesamaan sel nenek moyang terdiri dari banyak subclone, dengan 1 klon dominan. 56 Karakteristik peristiwa genetik dari 90% kasus FL adalah translokasi yang melibatkan antiapoptotik BCL2 gen (18q21.3) pada kromosom 18 ke penambah transkripsional dari lokus gen rantai berat imunoglobulin pada kromosom 14 ( q32; q21), yang menghasilkan keuntungan bertahan hidup dari ekspresi berlebih konstitutif BCL2. 7 Hal ini terjadi bersamaan dengan perubahan genetik lainnya, yang mengarah pada disregulasi pengubah epigenetik, ekspansi klon, dan modifikasi genomik tambahan yang mengarah pada pengembangan FL. [19659013]

“data-icon-position =” “data-hide-link-title =” 0 “>  Gambar 1.

Gambar 1.

Imunohistokimia khas limfoma folikel. (A) Dominasi sentrosit kecil pada limfoma folikel (hematoxylin dan eosin; pembesaran asli × 400). (B) Ekspresi BCL2 dalam limfoma folikular (pewarnaan imunohistokimia untuk BCL2; perbesaran asli × 40). (C) Arsitektur nodus dipengaruhi oleh limfoma folikel (hematoxylin dan eosin; perbesaran asli × 12.5). Gambar disediakan oleh Richard Burack, Wilmot Cancer Institute.

Meskipun dianggap tidak dapat disembuhkan, pengembangan kemoterapi yang mengandung antrasiklin dan penggunaan antibodi monoklonal anti-CD20 telah meningkatkan hasil untuk FL dengan setiap dekade yang lewat. Saat ini, kelangsungan hidup rata-rata mendekati hampir 20 tahun. 8 [19659006] Namun, sebagian besar pasien memiliki pola kambuh dan sembuh dari penyakit, membutuhkan banyak perawatan selama masa hidup mereka. Kekambuhan awal FL setelah kemoimunoterapi garis depan terjadi secara konsisten pada 20% pasien dan telah muncul sebagai salah satu prediktor terbaik untuk kelangsungan hidup yang buruk. 9 Ada pertanyaan yang menantang dalam mendekati pasien dengan FL yang kambuh lebih awal. (1) Apa definisi yang tepat dari kekambuhan penyakit dini, dan apa dampaknya terhadap kelangsungan hidup? (2) Apa pemahaman saat ini tentang faktor-faktor klinis dan biologis yang memprediksi kekambuhan dini pada saat diagnosis? (3) Pendekatan pengawasan atau diagnostik apa yang harus kita gunakan untuk mengidentifikasi FL berisiko tinggi? (4) Apa pendekatan terapi yang harus digunakan untuk kekambuhan dini? Ulasan ini akan memberikan tinjauan umum tentang dampak prognostik dari kekambuhan dini dan pendekatan kami saat ini untuk mengidentifikasi dan merawat pasien-pasien ini, sambil menggabungkan perkembangan terbaru dalam pemahaman kami tentang fitur klinis dan biologis dari populasi ini.

Bagaimana kita mendefinisikan kekambuhan dini FL?

Relaps dini telah didefinisikan secara luas sebagai kekambuhan FL dalam 2 tahun kemoimunoterapi atau dalam 2 tahun diagnosis. Untuk keperluan tinjauan ini, kami akan mendefinisikan kekambuhan dini sebagai perkembangan penyakit dalam waktu 24 bulan dari inisiasi kemoimunoterapi FL garis depan (POD24). Definisi ini didasarkan pada perkembangan penyakit yang dinilai secara klinis dan / atau radiografi. Namun, konfirmasi histologis perkembangan penyakit dianjurkan untuk membantu dalam manajemen selanjutnya. Seleksi awal 24 bulan dipilih sebagai waktu di mana sebagian besar peristiwa awal terjadi secara konsisten dan dapat direproduksi di seluruh studi FL. 10 – [19456548] 12 Selain itu, pengamatan bahwa ∼20 % pasien yang mengalami perkembangan penyakit dalam 24 bulan telah divalidasi beberapa kali oleh peneliti independen. 13 [1945 17

Dampak perkembangan FL awal pada kelangsungan hidup pasien

Besarnya dampak kekambuhan awal pada kelangsungan hidup FL sebelumnya tidak jelas. Dalam sebuah studi penting, kami mengevaluasi signifikansi prognostik dari perkembangan FL awal menggunakan prospektif, observasional National LymphoCare Study (NLCS). 9 Kami menganalisis 2727 pasien dengan FL yang terdaftar antara 2004 dan 2007 di> 200 komunitas dan akademik situs di Amerika Serikat dan mengidentifikasi 588 pasien yang diobati dengan rituximab dan cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, dan prednisone (R-CHOP). Pasien dikeluarkan jika mereka memiliki perkembangan penyakit sebelum pengobatan, transformasi ke histologi agresif, atau pengamatan sebelum terapi. Pasien dibagi menjadi 2 kelompok; mereka dengan perkembangan penyakit atau kematian dalam 2 tahun (24 bulan) dari diagnosis yang diobati dengan R-CHOP didefinisikan sebagai kelompok perkembangan awal, dan mereka yang tidak memiliki perkembangan atau kematian dalam waktu 2 tahun dari R-CHOP didefinisikan sebagai kelompok referensi. Waktu rata-rata untuk perawatan dengan kemoterapi pada kelompok ini adalah 6 minggu. Perkembangan penyakit dalam 2 tahun R-CHOP (POD24) terjadi pada 20% pasien dan secara bermakna dikaitkan dengan kelangsungan hidup keseluruhan (OS) yang lebih rendah, dengan 50% OS pada 5 tahun, dibandingkan dengan 90% pada kelompok referensi tanpa awal. kambuh. Bahkan setelah mengendalikan skor FL International Prognostic Index (FLIPI), kambuh dini memberi peningkatan risiko kematian, dengan rasio bahaya (SDM) sebesar 6,44 (interval kepercayaan 95% [CI]4,33-9,58). Analisis yang dilakukan pada pasien yang diobati dengan rituximab dan cyclophosphamide, vincristine, dan prednisone (R-CVP) dan rituximab dengan fludarabine memiliki temuan yang konsisten. Hasil ini divalidasi dalam kohort pasien independen dari University of Iowa dan Mayo Clinic Epidemiologi Sumber Daya, di mana kemajuan awal memiliki hasil yang buruk (34% pada 5 tahun; HR, 19,8).

Studi validasi pengaruh POD24 pada survival yang buruk

Beberapa kelompok telah secara independen memvalidasi temuan ini. Kelompok Studi Limfoma Kelas Rendah Jerman mengevaluasi dampak prognostik POD24 pada pasien yang diobati dalam uji coba di muka menggunakan R-CHOP dan kohort berbasis populasi kedua yang diobati dengan R-CVP dari British Columbia Cancer Agency. 14 POD24 terjadi pada 17% hingga 23% pasien, dengan tingkat OS 5 tahun 41% pada pasien dari Kelompok Studi Limfoma Kelas Rendah Jerman dan 26% pada pasien dari British Columbia Cancer Agency, dibandingkan dengan 91% dan 86% untuk pasien. tanpa POD24, masing-masing (P <0,001).

Analisis FL dari Surrogacy Hypothesis, para peneliti baru-baru ini melaporkan validasi terbesar dari dampak buruk POD24 dalam kumpulan data yang dikumpulkan dari 5453 pasien dengan FL yang dirawat di 13 uji klinis internasional terkontrol secara acak dimuka. Model regresi logistik multivariat menunjukkan bahwa jenis kelamin laki-laki, status kinerja yang buruk (PS), skor risiko FLIPI yang tinggi, dan peningkatan baseline β2 mikroglobulin (B2M) dikaitkan dengan peningkatan risiko perkembangan atau kematian sebelum 24 bulan. Namun, POD24 muncul sebagai faktor risiko independen yang paling kuat untuk kelangsungan hidup yang buruk, bahkan setelah disesuaikan untuk variabel-variabel tersebut (HR, 5.67; P <.001). 15

15

Maurer et al [19659047] 17 mengevaluasi dampak peristiwa terkait penyakit sebelumnya (dalam 1 tahun diagnosis) pada pasien yang kambuh setelah kemoimunoterapi, observasi, atau rituximab agen tunggal yang dirawat di University of Iowa dan Mayo Clinic Epidemiologi Molekul Sumber Daya. Sebuah kelompok replikasi terpisah dari 412 pasien dari pendaftar di Lyon, Prancis, juga dianalisis. Semua pasien dengan perkembangan dini memiliki hasil yang lebih rendah, tetapi ini lebih jelas jika terjadi setelah kemoimmunotheray (dibandingkan dengan rituximab agen tunggal atau pengamatan). Mereka yang kambuh dalam waktu 12 bulan setelah kemoimunoterapi memiliki rasio kematian standar 17,63 dan 19,10 (kohort replikasi). Namun, pasien yang tetap bebas acara pada usia 12 bulan memiliki hasil yang sangat baik, dengan angka harapan hidup mendekati populasi umum.

Jenis kemoterapi induksi dapat memengaruhi kelangsungan hidup pasien yang mengalami POD24. Dalam studi GALLIUM menggunakan induksi berbasis obinutuzumab untuk pengobatan FL garis depan, analisis eksplorasi mengevaluasi frekuensi dan dampak POD24. Risiko kematian akibat POD24 meningkat, dengan HR 26 (95% CI, 16.2-40.3), dan risiko sebanding dengan bagaimana perkembangan awal terjadi. Kemoterapi berbasis Obinutuzumab dikaitkan dengan penurunan 34% dalam jumlah kejadian POD24. Namun, kelangsungan hidup postprogress adalah serupa pada semua kelompok perlakuan. 13 Analisis POD24 terbaru lainnya setelah induksi berbasis bendamustine juga menunjukkan penurunan risiko kejadian POD24 (9% menjadi 12%), dengan hasil yang sama buruknya. [19659052] 1819

Temuan ini menunjukkan bahwa peristiwa terkait penyakit awal setelah kemomimunoterapi terjadi secara teratur dan dapat direproduksi dalam FL. Pekerjaan ini telah menghasilkan hipotesis bahwa pasien dengan POD24 secara biologis berbeda, memiliki faktor-faktor terkait tumor dan / atau host yang berkontribusi terhadap resistensi kemoterapi, dan memerlukan pendekatan terapi baru untuk meningkatkan hasil yang buruk.

Kasus 1

Kasus 1

Presentasi

] Seorang pria berusia 48 tahun hadir untuk mendapatkan pendapat kedua setelah perawatan tingkat 3a FL. Dia memiliki penyakit stadium 3 saat didiagnosis dengan massa retroperitoneal yang besar (12 cm). Dia menerima 6 siklus R-CHOP, dengan respon lengkap (CR) oleh positron emission tomography (PET) dan pengurangan yang ditandai dalam ukuran massa kelenjar getah bening. Ia menoleransi terapi dengan baik dan telah menjalani perawatan rituximab selama 1 tahun. Pemindaian computed tomography (CT) rutin menunjukkan peningkatan dalam massa kelenjar getah bening retroperitoneal yang besar, nodul paru baru, dan lesi tulang. Pemindaian PET mengungkapkan aviditas fluorodeoksiglukosa ringan dari lesi yang terlibat (nilai serapan standar, 4-7). Dia memiliki biopsi laparoskopi dari massa retroperitoneal, menunjukkan campuran grade 2 hingga 3a FL. Biopsi yang dipandu CT dari nodul paru menunjukkan tingkat 2 FL. Dia tidak memiliki riwayat medis lain, dan PS adalah 0.

Apa faktor klinis pada diagnosis yang membantu mengidentifikasi pasien yang akan mengalami POD24 di masa depan?

Saat ini tidak ada metode standar untuk secara prospektif mengidentifikasi pasien dengan FL baru yang akan memiliki POD24 masa depan. . Penelitian sedang dilakukan untuk menentukan faktor-faktor klinis dan genetik yang memprediksi siapa yang paling rentan untuk kambuh dini. FLIPI telah dievaluasi sebagai pengklasifikasi untuk mengidentifikasi pasien POD24 dan memiliki spesifisitas (tingkat negatif sejati) sebesar -60% (Tabel 1). Meskipun tiga perempat pasien dengan POD24 memiliki skor FLIPI pretreatment risiko tinggi, skor FLIPI risiko tinggi pada saat diagnosis FL juga dapat ditemukan pada ∼40% pasien tanpa POD24 berikutnya. Untuk meningkatkan ini, model prediksi lain menambahkan variabel tambahan ke FLIPI sedang dipelajari. Analisis FL dari Surrogacy Hypothesis yang melibatkan 5453 pasien dengan FL menemukan bahwa selain skor FLIPI berisiko tinggi, jenis kelamin laki-laki, peningkatan B2M, dan PS yang buruk dikaitkan dengan perkembangan penyakit dini atau kematian. 15 model prognostik termasuk hanya peningkatan B2M dan keterlibatan sumsum tulang (Primary Rituximab and Maintenance Study [PRIMA] Indeks Prognostik), 38% pasien berisiko tinggi kemudian mengalami kejadian terkait penyakit awal. Penanda molekuler juga sedang dikombinasikan dengan faktor klinis untuk meningkatkan akurasi mengidentifikasi POD24 di masa depan.

Tabel 1.

Sensitivitas dan spesifisitas indeks prognostik dalam POD24

Apa faktor biologis yang mempengaruhi perkembangan POD24?

Wawasan ke dalam evolusi klonal FL telah mengungkapkan bahwa penyakit kambuh menunjukkan pola evolusi yang kompleks. FL berulang muncul melalui ekspansi linear dari subclone dominan (resisten), dengan mutasi yang diperoleh di beberapa gen, termasuk pengubah epigenetik. Pasien dengan POD24 diperkaya untuk mutasi pada KMT2CTP53BTG1MK167XBP1 ] SOCS1IKZF3B2MFASdan MYD88. 20 Dalam sebuah studi oleh Proyek Leukemia dan Limfoma Molekuler Profiling, heterozigot TP53 mutasi diidentifikasi dalam 6% kasus FL dan dikaitkan dengan durasi remisi pendek dan penurunan kelangsungan hidup bebas perkembangan (PFS) dibandingkan dengan tipe liar. 21

Status mutasi dari 7 gen yang sering berulang dalam FL telah dimasukkan ke dalam model klinopatologis untuk memprediksi hasil pada FL yang baru didiagnosis. Studi sekuensing yang dilakukan oleh Pastore et al 22 menemukan mutasi pada pengubah epigenetik, regulator transkripsi, dan gen pemodelan ulang nukleosom. Ketika dikombinasikan dengan skor PS dan FLIPI, model baru (m7-FLIPI) memperkirakan kelangsungan hidup bebas kegagalan. 22 The m7-FLIPI secara akurat mengidentifikasi antara 43% dan 61% pasien dengan POD24 berikutnya (Tabel 1). Dalam sedikit variasi m7-FLIPI menggunakan 3 daripada 7 gen (disebut POD24-PI), deteksi POD24 di masa depan sedikit meningkat (61% menjadi 78%), tetapi dengan mengorbankan akurasi yang lebih rendah, karena hampir sepertiga dari pasien tanpa POD24 ditugaskan ke kelompok berisiko tinggi (Tabel 1).

Asosiasi Studi Limfoma menganalisis data dari studi PRIMA menggunakan profil ekspresi gen (GEP) sebelum pengobatan untuk menentukan tanda tangan gen mana yang diperkaya untuk kegagalan pengobatan dan PFS yang buruk. 5 Prediktor 23-gen yang ditandai dengan kehadiran centroblas sel B terlibat dalam agresivitas penyakit yang lebih besar dan mampu membedakan hasil pasien secara independen dari FLIPI, dengan validasi pada 3 kohort internasional. GEP ini membedakan pasien dengan risiko POD24 yang lebih besar (38%) dibandingkan dengan model prognostik lainnya. Selain biomarker ini, PET sedang dipertimbangkan untuk digunakan sendiri dan dalam kombinasi dengan penanda klinis dan molekuler (misalnya, DNA tumor yang bersirkulasi) untuk mengidentifikasi pasien dengan risiko tertinggi, tetapi validasi lebih lanjut diperlukan. 2324

Apa pendekatan pengawasan / diagnostik yang harus digunakan untuk mengidentifikasi pasien berisiko tinggi?

Dalam NLCS asli, FL yang kambuh diidentifikasi berdasarkan kebijaksanaan dokter yang merawat (secara klinis, radiografi atau dengan cara lain). ), dan pasien yang diketahui memiliki penyakit yang berubah dikeluarkan. Studi memvalidasi POD24 menggunakan pendaftar berbasis populasi dan uji klinis mengidentifikasi pasien yang serupa secara klinis atau dengan menggunakan strategi pengawasan yang ditentukan per protokol. 131416 Dalam praktik saat ini , pedoman menyarankan penggunaan bijaksana pencitraan rutin untuk limfoma malas pada kebijaksanaan dokter yang merawat, 25 dan baru-baru ini, analisis retrospektif dari Emory University melaporkan bahwa pencitraan pengawasan rutin tidak berdampak pada OS di FL. 26

Saat ini, ada cukup data untuk menggunakan FLIPI, m7-FLIPI, atau sistem prognostik lainnya untuk memprediksi perkembangan awal. Karena itu, di luar uji klinis, kami merekomendasikan penggunaan FLIPI pada saat diagnosis untuk stratifikasi risiko standar dan pemantauan klinis semua pasien FL setelah selesainya kemoimunoterapi awal.

Pendekatan kasus 1: apakah Anda merekomendasikan biopsi? [19659086] Kami merekomendasikan bahwa pasien dengan FL berulang mengalami biopsi eksisi (Gambar 2) sebelum memulai terapi berikutnya untuk mengesampingkan transformasi ke histologi atau keganasan lain. Tingkat transformasi histologis yang tepat dalam POD24 tidak diketahui secara pasti. Analisis studi PRIMA menemukan bahwa di antara 463 pasien yang kambuh dengan FL, hanya 42% (194 pasien) yang dibiopsi pada saat kekambuhan penyakit pertama. 27 Dari jumlah tersebut, 40 pasien (20%) memiliki histologis. transformasi. Dari semua biopsi yang dilakukan selama tahun pertama masa tindak lanjut, 36% ditransformasikan. Namun, alasan untuk biopsi tidak diketahui, dan data tentang biopsi yang dilakukan selama tahun kedua tindak lanjut tidak tersedia, menunjukkan potensi bias untuk melakukan biopsi pada pasien yang sakit atau memiliki perilaku penyakit yang lebih agresif. Studi ARISTOTLE Eropa juga menyarankan biopsi pada perkembangan pertama untuk mendokumentasikan transformasi histologis dalam FL jarang terjadi. 28 Baru-baru ini menyajikan data retrospektif yang menunjukkan bahwa setelah terapi berbasis bendamustine, tingkat POD24 mungkin lebih rendah (9% menjadi 12%) ), dan di antara kasus-kasus tersebut, tingkat transformasi dilaporkan pada tiga perempat pasien. 1819 Namun, biopsi untuk mendokumentasikan transformasi histologis hanya terjadi pada sejumlah kecil pasien. Dengan demikian, data ini memerlukan validasi dalam kohort prospektif yang lebih besar.

Gambar 2.

Pendekatan kami untuk merawat pasien dengan FL dan kambuh awal. ASCT, transplantasi sel induk autologous; DLBCL, limfoma sel B besar yang menyebar; HDT, terapi dosis tinggi; R / R, kambuh / refraktori.

Jika transformasi sel besar atau penyakit grade 3b ditemukan pada biopsi, kami akan merekomendasikan pertimbangan algoritma pengobatan terpisah seperti yang dijelaskan sebelumnya. 29 [19659006] Pengobatan FL tingkat serupa yang berulang dijelaskan pada bagian berikutnya dan dirujuk dalam algoritma kami (Gambar 2).

Bagaimana Anda memperlakukan FL yang kambuh dini?

Identifikasi terapi baru untuk kelompok rentan ini telah muncul sebagai prioritas tertinggi dalam penelitian uji klinis limfoma oleh National Cancer Institute. 30 Masalah yang rumit adalah kurangnya titik akhir yang kuat untuk mengetahui kapan kita telah mencapai kesuksesan bagi pasien dengan kambuh dini. Selain itu, pendekatan terbaik untuk pasien yang kambuh dini tanpa gejala dengan tumor yang rendah belum dievaluasi secara spesifik. Tingkat respons dan durasi respons adalah metrik yang sedang diuji dalam studi klinis, tetapi belum ditetapkan sebagai standar emas untuk hasil yang bermakna. Namun, tujuan dari terapi selanjutnya adalah mengatasi resistensi kemoterapi, menargetkan mekanisme penyakit, dan mencapai pengendalian penyakit yang tahan lama. Kami menganggap partisipasi uji klinis sebagai pilihan pengobatan utama (Gambar 2) untuk pasien yang mengalami POD24, mengingat bukti prospektif terbatas yang memandu keputusan pengobatan untuk populasi ini.

Apakah pasien kandidat untuk uji klinis?

Pada tulisan ini, ada 2 studi prospektif yang diarahkan pada populasi POD24. Ini termasuk S1608 (studi fase 2 acak obinutuzumab dengan CHOP atau bendamusine vs umbralisib vs lenalidomide [ NCT03269669]) dan ZUMA 5 (studi multisenter fase 2 dari cicole cell axicabtagene pada mereka yang mengalami relaps] NCT03105336]). Studi FRESCO sedang menyelidiki duvelisib dengan rituximab vs R-CHOP saja; Namun, itu dihentikan.

Apa peran kemoimunoterapi standar?

Tujuan awal pada pasien dengan kekambuhan dini adalah untuk menyediakan kontrol penyakit, idealnya mendorong remisi lengkap, mengingat hubungan dengan hasil yang lebih baik setelah kemoimunoterapi dan konsolidasi batang. transplantasi sel. 31 Dengan profil efek samping yang menguntungkan dan saran pengendalian penyakit superior, terapi berbasis bendamustine telah menjadi strategi induksi yang umum digunakan untuk pasien FL dengan penyakit stadium lanjut simptomatik. Dibandingkan dengan CHOP, proporsi yang serupa dari pasien mengalami perkembangan penyakit dini, meskipun proporsi ini agak lebih kecil ketika terapi berbasis bendamustine dikombinasikan dengan obinutuzumab. 1132 Ada beberapa data tentang penggunaan bendamustine plus rituximab (BR) atau R-CHOP sebagai terapi lini kedua untuk pasien dengan POD24, tetapi paralelnya dapat diambil dari pasien yang tidak dipilih. Salah satu pendekatan untuk mengatasi resistensi terapeutik dalam pengaturan ini adalah menggunakan urutan berbasis kemoterapi yang lebih agresif. Pada pasien dengan FL yang kambuh, setelah berbagai perawatan induksi, R-CHOP menghasilkan tingkat respons keseluruhan 85% (ORR), termasuk tingkat CR 30%, sebagaimana didefinisikan oleh kriteria berbasis CT. Pasien-pasien ini menunjukkan PFS rata-rata 3 tahun, meningkat lebih lanjut dengan rituximab pemeliharaan. 33

Apakah pasien kandidat untuk transplantasi sel induk hematopoietik?

Untuk pasien yang sehat berusia <65 tahun tanpa pilihan uji klinis yang sesuai , kami mempertimbangkan pengobatan agresif yang melibatkan kemoimunoterapi penyelamatan dan transplantasi sel induk autologus konsolidatif (ASCT). Strategi ini dapat menyebabkan remisi berkepanjangan di FL. 3134 Pengamatan dataran tinggi pada kurva PFS menunjukkan penyembuhan pada subset, membedakan transplantasi dari modalitas perawatan lainnya. Mengingat pertimbangan uji klinis dan transplantasi sel induk pada titik ini dalam algoritma pengobatan (Gambar 2), ini sering merupakan waktu yang tepat untuk rujukan pasien ke lembaga akademik besar.

Apa perannya? kemoterapi dosis tinggi dan transplantasi sel induk hematopoietik?

Grupo Español de Linfomas y Trasplantes de Médula Ósea menerbitkan serangkaian retrospektif ASCT pada 655 pasien dengan FL yang kambuh dengan hampir 2 dekade masa tindak lanjut dan melaporkan median OS dari 21 tahun. 34 Dalam subset dari 105 pasien dengan POD24 yang menjalani ASCT baik dalam CR pertama (CR1) atau CR2, PFS 10-tahun adalah 58% dan OS 10-tahun adalah 78%. Namun, ini adalah populasi yang lebih heterogen, karena pasien termasuk mereka yang mengalami kegagalan terapi dini dan POD24. Pasien menjalani transplantasi setelah perawatan penyelamatan pada CR2 atau respon parsial kedua, dan mereka yang di CR1 menjalani ASCT untuk kegagalan terapi dini (kurangnya respon parsial terhadap terapi garis depan). 35 Bekerja sama dengan Pusat Darah Internasional dan Sumsum Penelitian Transplantasi (CIBMTR) dan NLCS, kami mengevaluasi apakah ASCT meningkatkan hasil pada FL yang kambuh awal di era rituximab. Pasien dalam registri CIBMTR mengalami POD24 atau kegagalan terapi lini depan dan menjalani ASCT untuk konsolidasi. Mereka dibandingkan dengan hasil untuk pasien serupa di NLCS yang tidak menjalani ASCT. Pasien yang menjalani ASCT dalam 1 tahun kegagalan pengobatan telah meningkatkan OS 5 tahun dibandingkan dengan mereka yang tidak menjalani ASCT (73% vs 60%; P = 0,02) dan secara signifikan menurunkan risiko kematian (HR, 0,63; 95% CI, 0,42-0,94; P = 0,02). 36 Demikian pula, Kelompok Studi Limfoma Kelas Rendah Jerman melaporkan hasil ASCT pada pasien FL dengan kekambuhan dini, terutama pada rituximab – Pasien yang dirawat dalam 2 uji klinis acak. Juga dikonfirmasikan bahwa ASCT menghasilkan OS 5-tahun yang secara signifikan lebih tinggi dibandingkan dengan yang tidak menerima ASCT (77% vs 46%). 37

Penggunaan pencocokan saudara kandung (MSD) atau transplantasi alogenik donor yang tidak terkait juga telah dilakukan. dipelajari tetapi diperkirakan toksisitas. CIBMTR secara terpisah mengevaluasi transplantasi donor dan MSD yang tidak terkait dibandingkan dengan ASCT pada pasien FL dengan POD24 atau penyakit refraktori. Mereka yang menjalani transplantasi alogenik MSD memiliki tingkat kekambuhan yang lebih rendah daripada mereka yang menjalani ASCT (73% vs 70%) dan OS serupa, tetapi meningkatkan mortalitas tidak kambuh (5% vs 17%). 38 Ini mungkin menjadi pilihan untuk pasien dengan keterlibatan sumsum tulang yang luas menghalangi penggunaan ASCT atau kambuh setelah ASCT.

Kasus 1: diskusi dan hasil

Pasien menerima BR untuk 6 siklus dengan PET CR dan resolusi nodul paru hipermetabolik dan lesi tulang. Kami merekomendasikan konsolidasi dengan ASCT, memberikan hasil kelangsungan hidup yang menjanjikan pada subset pasien dengan POD24 yang masih muda dan memiliki PS yang baik dan beberapa komorbiditas. Karena manfaat bertahan hidup dengan ASCT paling besar ketika transplantasi dilakukan dalam tahun pertama kegagalan terapi, kami merekomendasikan ASCT sekarang daripada pada titik waktu kemudian. Berdasarkan usianya yang masih muda dan durasi remisi yang pendek, kami menyarankan pengetikan HLA dari kedua saudara kandungnya jika ia kambuh setelah ASCT, untuk memungkinkan kemungkinan transplantasi sel induk alopeneik hematopoietik alogenik MSD jika diperlukan.

Kasus 2

Presentasi

Seorang wanita berusia 71 tahun dengan obesitas dan asma didiagnosis dengan grade 2 FL ∼1 tahun yang lalu setelah melihat pembesaran kelenjar getah bening, kelelahan, dan keringat malam. Dia memiliki penyakit beban tumor yang tinggi, dengan limfadenopati di rantai serviks bilateral, aksila, mediastinum, retroperitoneum, mesenterium, dan daerah inguinal, mulai dari ukuran 2 hingga 4 cm. Dia memiliki keterlibatan sumsum tulang tetapi tidak ada area lain dari penyakit ekstranodal. Skor FLIPI adalah 4 (risiko menengah). Pemindaian PET mengungkapkan nilai penyerapan standar hingga 8. Dia menyelesaikan pengobatan dengan BR, menghasilkan PET CR dan resolusi gejala awalnya. Dia dipantau setelah perawatan tanpa perawatan rituximab. Dia hadir 8 bulan setelah menyelesaikan terapi (14 bulan dari diagnosis) dengan pembesaran kelenjar getah bening aksila dan limfoma baru dan kelelahan progresif. CT scan menunjukkan limfadenopati yang luas di atas dan di bawah diafragma, berukuran antara 2,5 dan 5 cm.

Terapi yang ditargetkan mana yang berguna untuk FL yang kambuh dini? agen dengan target molekuler berbeda dari kemoimunoterapi tradisional (Tabel 2). Agen imunomodulator lenalidomide memiliki aktivitas signifikan dalam FL yang kambuh. Dalam percobaan fase 2 acak dalam FL kambuh, 91 pasien menerima lenalidomide agen tunggal (kisaran, 15-25 mg) atau lenalidomide dengan rituximab selama 12 siklus. 39 Secara keseluruhan, pengobatan dapat ditoleransi dengan baik, dengan kadar 3 sampai 4 efek samping termasuk neutropenia pada 16% hingga 20% pasien dan kelelahan pada 9% hingga 13%. Trombosis terjadi pada 16% pasien dalam kelompok lenalidomide. Di antara pasien yang menerima lenalidomide, ORR adalah 53%, dengan 20% CR. Dengan lenalidomide dan rituximab, 76% mencapai respons, dengan 39% mencapai CR. Rata-rata waktu untuk perkembangan 1,1 dan 2,0 tahun dilaporkan untuk 2 lengan, masing-masing.

Tabel 2.

Kemanjuran terapi yang ditargetkan dalam FL yang kambuh dini (POD24)

Di Berdasarkan data ini, studi MAGNIFY fase 3 sedang menyelidiki 12 siklus lenalidomide dan rituximab diikuti dengan pengacakan yang membandingkan opsi perawatan. Hasil awal dari bagian induksi menunjukkan tingkat PFS 1 tahun sebesar 66% untuk semua pasien FL yang terdaftar dan 50% untuk pasien yang mengalami POD24 setelah rituximab plus kemoterapi. 40 Lenalidomide dan obinutuzumab hingga 18 siklus adalah diselidiki dalam uji coba GALEN fase 2. Hasil awal pada 86 pasien refrakter yang kambuh menggambarkan 74% ORR, termasuk 44% CR. Dari 24 pasien yang menunjukkan POD24 setelah terapi lini pertama, tingkat ORR dan CR adalah serupa pada masing-masing 67% dan 54%. At 1 year, 75% of these patients were alive and without disease progression.41

PI3K inhibition

Phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) inhibition has also demonstrated significant activity in patients with relapsed FL. Developed to target the B cell–restricted δ isoform, idelalisib was approved for patients who have received 2 prior therapies based on a phase 2 trial in patients refractory to rituximab and alkylating agents. Of 125 indolent lymphoma patients, idelalisib demonstrated an ORR of 57% (56% specifically in FL), with 6% CR.42 Median duration of response was 13 months, and median PFS was 11 months. Concomitant inhibition of PI3K α and γ isoforms with copanlisib and duvelisib has demonstrated similar results in this same double-refractory population.4345 A post hoc subgroup analysis of the idelalisib-treated patients was performed to evaluate outcomes with early progression after first-line chemoimmunotherapy.46 Of the 37 patients identified, efficacy was similar to that in the larger group, including 57% objective response rate, 14% CR, and median PFS of 11 months. Umbralisib is a PI3Kδ inhibitor with a distinct chemical structure allowing for once-daily dosing. Phase 1 data suggest a similar pattern of response, with a potentially improved safety profile, compared with other PI3Kδ inhibitors. This may be related to increased specificity for the δ isoform and subsequently less perturbation of regulatory T cells.4749

Anti-CD20 inhibition

Further study with anti-CD20 agents is being pursued, given nonoverlapping toxicity profiles and possible synergistic efficacy. Obinutuzumab is a novel glycol-engineered type 2 anti-CD20 monoclonal antibody demonstrating enhanced antibody-dependent cellular cytotoxicity and phagocytosis as well as increased direct cell death compared with rituximab. The randomized phase 3 GADOLIN study compared obinutuzumab plus bendamustine with single-agent bendamustine in patients with previously treated rituximab-refractory indolent NHL. Having demonstrated median PFS of 29 and 14 months, respectively, obinutuzumab was approved for patients with rituximab-refractory follicular lymphoma and warrants additional study in patients with early progression after rituximab.50,51

Together, these results suggest that targeted agents provide similar efficacy in the population of FL patients demonstrating early progression after chemoimmunotherapy compared with unselected patients with relapsed disease. For patients without clinical trial options and who are not candidates for stem cell transplantation, we recommend use of targeted therapeutics, with primary consideration of lenalidomide, obinutuzumab, or a PI3K inhibitor.

Case 2: discussion and outcome

The patient had an excisional biopsy demonstrating recurrent grade 2 FL. Blood tests including lactate dehydrogenase and complete blood count were normal. A PET scan did not reveal occult areas suggestive of transformation. Bone marrow biopsy showed no evidence of involvement. Her asthma was well controlled, and she continued full-time work. Aside from asthma and obesity, she had no other competing comorbid conditions. Eastern Cooperative Oncology Group PS was 0. The patient was enrolled in the SWOG1608 intergroup clinical trial (NCT03269669) for patients with FL relapsing within 2 years of initial chemoimmunotherapy. The trial is comparing CR rates of additional chemoimmunotherapy (obinutuzumab with CHOP or bendamustine) against obinutuzumab paired with either lenalidomide or umbralisib. The patient was randomly assigned to the umbralisib arm. She has completed 5 cycles of treatment with good tolerance. She is experiencing clinical response, with reduction in size of her lymphadenopathy.