Jurnal Internasional Bagaimana saya mengobati hipoksia pada orang dewasa dengan hemoglobinopathies dan gangguan hemolitik

Download Jurnal Disini

Abstrak

Hemoglobinopathies disebabkan oleh mutasi genetik yang menghasilkan molekul hemoglobin abnormal, mengakibatkan anemia hemolitik. Komplikasi kronis yang melibatkan parenkim paru, vaskulatur, dan fungsi jantung pada hemoglobinopathies menyebabkan gangguan pertukaran gas, yang mengakibatkan hipoksia jaringan. Hipoksia didefinisikan sebagai kekurangan dalam jumlah oksigen yang mencapai jaringan tubuh dan lazim pada pasien dengan hemoglobinopathies, dan penyebabnya sering multifaktorial. Hipoksia kronis pada hemoglobinopathies sering merupakan tanda keparahan penyakit dan berhubungan dengan peningkatan morbiditas dan mortalitas. Oleh karena itu, pemahaman menyeluruh tentang patofisiologi hipoksia dalam proses penyakit ini penting untuk mengobati penyebab yang mendasari dan mencegah komplikasi. Dalam artikel ini, kami membahas manajemen hipoksia berdasarkan tiga kasus yang berbeda: penyakit sel sabit, β-thalassemia, dan sferositosis keturunan. Kasus-kasus ini digunakan untuk meninjau pemahaman saat ini tentang patofisiologi penyakit, menunjukkan pentingnya sejarah klinis menyeluruh dan pemeriksaan fisik, mengeksplorasi jalur diagnostik, dan meninjau manajemen saat ini.

Pendahuluan

Meskipun istilah hipoksia dan hipoksemia adalah sering digunakan secara bergantian, mereka tidak identik. Hipoksemia didefinisikan sebagai suatu kondisi di mana tekanan oksigen arteri (Pa o2) di bawah normal. Pada dewasa muda, normal Pa o2 berkisar 80 hingga 100 mm Hg (10.6-13.3 kPa) dengan rata-rata ∼95 mm Hg (12.6 kPa) dan menurun dengan usia dengan rata-rata dari ∼85 mm Hg (11,3 kPa) pada 60 tahun. Hipoksia didefinisikan sebagai adanya jumlah oksigen yang rendah pada tingkat jaringan. Hipoksemia dapat menyebabkan hipoksia jaringan, tetapi Pa o2 hanya merupakan salah satu faktor dalam pengiriman oksigen ke jaringan. Faktor tambahan termasuk afinitas oksigen dari hemoglobin, kapasitas pembawa oksigen darah, curah jantung, dan distribusi aliran darah. PH, suhu, karbon dioksida, dan 2,3-DPG mempengaruhi kurva disosiasi oksigen dan karena itu mempengaruhi pengiriman oksigen ke jaringan. Kehadiran varian hemoglobin, hemoglobinopathies yang paling umum menjadi penyakit sel sabit (SCD) dan thalassemia, mempengaruhi afinitas hemoglobin untuk oksigen. Karena molekul hemoglobin yang rusak, anemia karena hemolisis kronis adalah ciri khas dari hemoglobinopati berat yang mengakibatkan berkurangnya kapasitas pembawa oksigen dan pergeseran kurva disosiasi ke kanan.

Ada 4 penyebab utama hipoksia pada kedua SCD dan non- Pasien SCD: hipoventilasi, gangguan difusi, shunt kardiopulmoner, dan ketidaksetaraan ventilasi-perfusi. Hipoventilasi mengacu pada pengurangan jumlah gas yang masuk ke alveoli per satuan waktu. Biasanya disebabkan oleh penyakit ekstrapulmoner, dan seringkali parenkim paru normal. Pada hipoksia yang disebabkan oleh gangguan difusi, ada kurangnya keseimbangan antara tekanan parsial oksigen dalam darah kapiler pulmonal dan gas alveolar. Contohnya termasuk fibrosis paru yang mendistorsi parenkim paru dan menghasilkan penebalan dinding alveolar dan hipertensi pulmonal (PH) yang menghasilkan penebalan dinding intima. Kedua mekanisme menyebabkan penghalang untuk difusi oksigen yang efisien dengan meningkatkan jarak ke difusi molekul oksigen. Sebuah shunt memungkinkan pencampuran darah terdeoksigenasi yang belum melewati daerah yang berventilasi paru-paru untuk bercampur dengan darah beroksigen, sehingga mengurangi konsentrasi oksigen. Intracardiac shunts biasanya karena malformasi jantung (misalnya, defek septum ventrikel), sedangkan shunt extracardiac mungkin anatomi, seperti pada malformasi arteriovenosa paru, atau karena intrapulmonary shunt yang mengacu pada area dengan sirkulasi menurun karena vasokonstriksi, menghasilkan ventilasi-perfusi. ketidaksamaan. Secara umum, ketidaksetaraan ventilasi-perfusi sejauh ini merupakan mekanisme hipoksemia yang paling umum. Hal ini disebabkan oleh ketidakcocokan ventilasi dan sirkulasi darah di berbagai daerah paru-paru dengan campuran darah oksigen dan deoksigenasi tiba di ventrikel kiri. Ini adalah kasus dalam kondisi seperti tromboemboli vena (VTE), sindrom dada akut (ACS), dan atelektasis.

Hipoksia kronis pada hemoglobinopathies mungkin timbul dari satu atau kombinasi dari mekanisme ini. Dalam SCD, misalnya, hipoksia telah dikaitkan dengan peningkatan episode dari sabit yang mengakibatkan krisis yang menyakitkan, ACS, atau pengembangan PH. Kami berspekulasi bahwa pada anak-anak, hipoventilasi dan ketidaksetaraan ventilasi-perfusi adalah penyebab utama hipoksia, dengan gangguan difusi menjadi secara bertahap penting, tetapi bukan penyebab utama, dengan perkembangan fibrosis, fisiologi restriktif, dan PH. Pada akhirnya, pasien dengan komplikasi ini telah meningkatkan morbiditas dan mortalitas untuk setiap tingkat keparahan penyakit. Pengenalan tepat waktu dan manajemen hipoksia dan penyebabnya karena itu penting untuk mengurangi sekuel terkait hipoksia kronis. Di sini, kami fokus pada berbagai mekanisme yang mengakibatkan hipoksia kronis pada hemoglobinopathies dan anemia hemolitik dan pengobatan mereka berdasarkan pemahaman kita saat ini tentang pathobiologi penyakit.

Kasus 1: SCD

Seorang pria Afrika Amerika 42 tahun dengan HbSS dilihat untuk evaluasi awal setelah pindah dari negara lain. Dia sering sakit di ekstremitas bawah dan punggung. Dia memiliki riwayat penggantian pinggul kiri karena nekrosis avaskular serta kolesistektomi untuk batu empedu. Obat-obatannya termasuk hydroxyurea selain analgesik harian. Dia melaporkan tidak lebih dari nyeri punggung bawah dasar. Ia ditemukan memiliki saturasi oksigen 87% pada udara ruangan.

Diperkirakan 100.000 individu atau 1 dari setiap 400 bayi Amerika Afrika yang baru lahir di Amerika Serikat memiliki SCD. 1 Warisan dalam autosomal- secara resesif, mutasi pada kodon keenam dari gen β-globin menghasilkan gejala-gejala di negara homozigot dan heterozygous majemuk. Polimerisasi hemoglobin yang dihasilkan, menghasilkan pembentukan gel kental intraerythrocyte yang menginduksi eritrosit cacat dalam kondisi hipoksia. Dalam pembuluh darah, oklusi mikrovaskuler rekuren dan hemolisis yang terjadi menyebabkan jaringan iskemia, menyebabkan episode nyeri 2 dan ACS, 3 dan akhirnya menyebabkan kerusakan organ akhir. Nyeri dan ACS adalah 2 morbiditas yang paling umum, dan ACS adalah penyebab utama kematian di antara individu dengan SCD. 45 Komplikasi paru SCD termasuk episode ACS berulang yang menyebabkan fibrosis parenkim paru-paru, VTE, dan PH, dan semua ini dapat mengakibatkan perkembangan hipoksia kronis.

Komplikasi paru sering terjadi dan merupakan ancaman utama terhadap kesehatan pasien dengan SCD, yang menyumbang sebagian besar kematian di antara pasien ini. 58 Menurut Studi Koperasi Penyakit Sickle Cell (CSSCD), dalam studi multisenter prospektif pada 3764 pasien, > 20% orang dewasa mungkin memiliki komplikasi paru fatal SCD. 5 Di antara 299 pasien yang terdaftar dalam studi tindak lanjut jangka panjang pasien yang berpartisipasi dalam Studi Multisenter Hidroksiurea pada Anemia Sel Sabit, paru-paru Penyakit adalah penyebab paling umum dari mortalit y, akuntansi untuk 28% dari semua kematian. 9

Sejumlah besar pasien dengan SCD menunjukkan saturasi oksigen abnormal pada awal dengan desaturasi lebih lanjut selama tidur dan dengan pengerahan tenaga. 1012 Dalam SCD, kurva disosiasi oxyhemoglobin bergeser ke kanan, menghasilkan saturasi oksigen arteri rendah yang abnormal bahkan ketika tekanan parsial oksigen normal. Meskipun afinitas oksigen pada pasien SCD rendah di bawah kondisi hipoksia, itu normal pada saturasi oksigen arteri normal. Oleh karena itu, meskipun laporan sebelumnya dari oximetry tidak dapat diandalkan pada pasien stabil dan meremehkan oksigenasi pada pasien SCD yang mengalami krisis nyeri, 1314 temuan saturasi rendah yang abnormal pada pembacaan oximetry denyut di SCD merupakan bukti yang dapat diandalkan pertukaran gas terganggu. 1516 Pengukuran gas darah arteri dapat mengkonfirmasi hipoksemia dan membantu mengecualikan varian hemoglobin abnormal setiap kali ada perbedaan antara saturasi oksigen dengan oksimetri nadi (Sp o2) dan pengukuran gas darah arteri (Sa o2) serta Pa o2. [19659042] 17

Etiologi hipoksia pada SCD cenderung multifaktorial dan sering tidak sepenuhnya dipahami (Tabel 1). Komorbiditas terkait termasuk riwayat dan frekuensi ACS dan krisis nyeri, aseksia bersama, kehadiran PH dan VTE dan / atau tromboemboli arteri, serta SDB. Akhirnya, istilah penyakit paru-paru sel sabit spesifik nonspesifik telah digunakan untuk menggambarkan pasien dengan penyakit paru-paru yang terkait dengan SCD. Istilah timbunan sampah ini tidak bermanfaat secara klinis atau berdasarkan patofisiologi penyakit dan harus ditinggalkan dari leksikon kami. Penyakit spesifik atau pola fisiologis harus digunakan untuk secara akurat menggambarkan penyakit paru pada pasien dengan SCD. Dengan kerangka ini, seorang dokter harus mendekati diagnosis dan pengobatan hipoksia kronis pada SCD.

Tabel 1.

Etiologi hipoksia pada pasien dengan SCD

Bagaimana AHR dan penyakit parenkim paru berkontribusi hipoksia pada SCD?

Hingga 70% pasien anak dengan SCD memiliki hiperaktivitas saluran napas (AHR). 18 23 Data menunjukkan bahwa penyakit paru-paru yang mengi dan obstruktif dapat terjadi secara terpisah dari asma dan merupakan penanda keparahan penyakit atau keadaan output yang tinggi. [19659055] 2425 Diagnosis asma atau episode berulang mengi pada orang dewasa dengan SCD telah dikaitkan dengan peningkatan morbiditas terkait SCD, termasuk peningkatan tingkat nyeri, kemungkinan pengembangan ACS berulang, [19659057] 26 penurunan fungsi paru-paru, dan peningkatan risiko kematian dibandingkan w engan orang dewasa tanpa berulang, mengi berat. 27 32 Ada hubungan antara peningkatan kadar E immunoglobulin dan asma atau hyperresponsiveness pada individu dengan dan tanpa SCD. 3334 Di antara alasan-alasan lainnya, asosiasi ini memiliki telah digunakan untuk menentukan asma sebagai kondisi komorbid yang terpisah dalam SCD. 35 Namun, perlu dicatat bahwa fenotip tambahan, belum jelas dipahami pasien dengan mengi dalam SCD ada. Komplikasi paru dari SCD dapat meniru ciri-ciri asma seperti mengi, hyperresponsiveness saluran napas, dan penyakit paru obstruktif, 18192236 [19659014] dan banyak diagnosis “asma” pada pasien dengan SCD kemungkinan terkait dengan mekanisme spesifik SCD daripada asma yang didefinisikan secara tradisional. Ini dicontohkan oleh tingginya tingkat respon positif terhadap methacholine serta tingginya tingkat mengi selama ACS pada pasien tanpa riwayat asma sebelumnya. Dalam sebuah studi dari 1963 anak-anak dan orang dewasa dengan SCD terdaftar di CSSCD, mereka dengan asma dan SCD meninggal pada usia yang lebih muda, dengan lebih dari dua kali lipat peningkatan risiko kematian dibandingkan dengan individu dengan SCD tanpa asma. 31 Ini Oleh karena itu data menunjukkan bahwa asma terkait dengan dan meningkatkan risiko akut vaso-oklusif episode, ACS, dan kematian dini.

Studi longitudinal menunjukkan bahwa ACS terjadi pada 50% individu dengan SCD selama masa tindak lanjut. 3 Episode berulang ACS telah dipostulasikan untuk menghasilkan perkembangan penyakit paru-paru fibrotik, yang merupakan gangguan paru restriktif yang dibuktikan oleh data fungsi paru dan temuan histologis penyakit paru interstisial ILD dan fibrosis 3738 (Gambar 1). Saat ini tidak ada pedoman untuk diagnosis penyakit paru-paru restriktif pada SCD, dan studi epidemiologi masih kurang, tetapi penyakit paru restriktif / fibrotik paling sering terjadi pada pasien dengan episode ACS ganda dan mengi. 39 Penyakit paru-paru fibrotik dapat dideteksi oleh studi fungsi paru (PFT) dan computed tomography resolusi tinggi dari dada. Kelainan yang paling umum dicatat termasuk kekeruhan retikuler, kehilangan volume, dan menonjolnya pembuluh darah pusat. Hal ini juga terbukti berkorelasi dengan kelainan fungsi paru. 33 Secara bersama-sama, riwayat AHR atau asma berkontribusi pada frekuensi ACS, yang pada akhirnya dapat menyebabkan perkembangan kondisi yang baik secara individu atau dalam kombinasi yang terkait. dengan hipoksia kronis.

Gambar 1.

Fibrosis paru menyulitkan beberapa episode ACS. Gambar aksial computed tomography dada pasien dengan SCD. Perubahan fibrotik ekstensif dengan honeycombing dicatat di bagian anterior; kekeruhan retikularis dihargai dengan predominan anterior, dan kekeruhan kaca tanah ringan dicatat dalam paru-paru.

Mengingat tingginya tingkat AHR bahkan tanpa diagnosis asma di antara pasien dengan SCD, yang menyeluruh dan rinci riwayat gejala paru, termasuk batuk dan mengi, harus diperoleh pada setiap kunjungan klinik. Tes PFT dengan pemberian bronkodilator dan, jika sesuai, tes bronchoprovokasi seperti tantangan metakolin mungkin membantu untuk membantu diagnosis.

Riwayat tambahan mengungkapkan bahwa pasien tidak pernah didiagnosis menderita asma tetapi mengalami episode mengi selama rawat inap, dengan tidak jelas. Menanggapi bronkodilator. Pada pemeriksaan fisik, ia ditemukan memiliki suara nafas yang berkurang di dasar paru-paru. Mengingat riwayat mengi, PFTs dilakukan untuk mengevaluasi untuk mendasari AHR.

Ada variabilitas luas dalam data PFT pada pasien pediatrik dan dewasa dengan SCD. Kedua fisiologi obstruktif dan restriktif dan penurunan kapasitas difusi paru-paru untuk karbon monoksida (DLCO) telah dilaporkan. Koumbourlis dkk dan Intzes dkk dalam studi pasien pediatrik keduanya melaporkan 35% prevalensi obstruksi aliran udara, dengan sisanya menunjukkan pola PFT restriktif atau normal. 1840 Mayoritas studi yang dilakukan pada pasien dewasa, bagaimanapun, telah mendokumentasikan pola restriksi dominan. 41 44 Dalam studi oleh Klings et al, 310 (90%) pasien dengan Hb-SS ditemukan memiliki PFTs abnormal, dengan fisiologi restriktif dominan di 74% pasien mereka dan penurunan independen pada DLCO pada beberapa pasien. 45 Penelitian serupa juga telah dilakukan. melaporkan penyakit paru yang terutama restriktif 4647 Kehadiran fisiologi restriktif dikaitkan dengan kecenderungan ke arah penyakit klinis yang lebih berat, seperti yang dicontohkan oleh konsentrasi hemoglobin dan hematokrit total yang lebih rendah, leukositosis, dan disfungsi ginjal. [19659104] 45 Selain itu, Field dkk mempelajari tingkat penurunan volume ekspirasi paksa (FEV 1) pada orang dewasa dalam penelitian longitudinal dan melaporkan bahwa tingkat ini meningkat di antara orang dewasa dengan SCD dibandingkan dengan populasi umum untuk pria dan wanita (49 mL / tahun dibandingkan dengan 20-26 mL / tahun pada populasi umum). 48

Difusi gas juga sering terganggu pada SCD seperti yang ditunjukkan oleh DLco. Sebuah DLSA abnormal dikaitkan dengan saturasi oksigen abnormal dan juga terkait dengan PH, trombosis, hati dan disfungsi ginjal yang merupakan indikasi dari vasculopathy berat 45

4950 [19659014] serta adanya penyakit paru-paru interstitial. 51 Kinerja dyspnea dan latihan juga telah dikaitkan dengan parameter DLco. 52 Selain itu, ada penurunan secara bertahap DLL yang terkait dengan peningkatan usia 45 sesuai dengan dispnea yang memburuk dengan keparahan penyakit.

Singkatnya, sementara anak-anak mungkin memiliki fisiologi paru obstruktif dan restriktif campuran, penyakit paru pada pasien dewasa dengan SCD didominasi oleh fisiologi restriktif ringan dan mungkin terkait dengan perkembangan penyakit paru-paru fibrotik dan / atau PH, yang keduanya terkait dengan saturasi oksigen baseline yang rendah. Kehadiran penyakit paru restriktif, bagaimanapun, tidak identik dengan kehadiran fibrosis paru atau PH, dan penyakit paru-paru fibrosis berat pada orang dewasa dengan SCD tidak umum.

Pada tahun 2014, National Heart, Lung, dan Blood Institute merekomendasikan terhadap skrining PFT pada anak-anak dan orang dewasa tanpa gejala dengan SCD 53 Namun, ketika temuan abnormal diperoleh, penelitian harus diulang pada interval yang dijadwalkan untuk memastikan stabilitas atau normalisasi setelah intervensi. Juga direkomendasikan bahwa manajemen asma pada SCD didasarkan pada pedoman Program Pendidikan Asma dan Pencegahan Nasional saat ini, karena tidak ada pedoman spesifik SCD. 54

Pasien juga dilaporkan sering mengalami episode dyspnea dengan pengerahan tenaga ringan sampai sedang.

Meskipun dispnea sering dilaporkan pada pasien dengan SCD dan sering tidak spesifik dan penyebabnya multifaktorial, pertimbangan PH sebagai penyebab saturasi oksigennya yang rendah secara abnormal harus dieksplorasi. Presentasi PH sering tidak spesifik dan mirip dengan yang disebabkan oleh penyakit paru atau jantung yang diketahui atau tidak diketahui. 55

Evaluasi dan pengobatan PH

Prevalensi PH pada dewasa SCD adalah ∼6% hingga 11% oleh kateterisasi jantung sisi kanan, 5657 dengan perkiraan 10% hingga 30% dari HbSS dan HbSC orang dewasa memiliki kecepatan jet regurgitant trikuspid (TRV) 2 standar di atas normal nilai rata-rata yang disesuaikan usia 5859 Pada anak-anak dan remaja, diperkirakan 20% sampai 46% memiliki peningkatan tekanan sistolik arteri pulmonal yang diperkirakan 3960 63 disaring oleh ekokardiografi dan didefinisikan sebagai TRV ≥2,5 m / s. PH dikaitkan dengan peningkatan penanda hemolisis, 6062 tingkat hemoglobin janin yang lebih rendah, 64 jumlah retikulosit yang tinggi, 61 dan saturasi oksigen rendah 63

Pada tahun 2014, American Thoracic Society menerbitkan pedoman konsensus berbasis bukti untuk diagnosis dan pengobatan SCD-terkait PH. 59 echocardiography Doppler direkomendasikan untuk evaluasi awal pasien dengan gejala sugestif PH (Gambar 2). Peningkatan TRV pada ekokardiografi merupakan indikator kemungkinan PH, dan ini adalah penanda kematian dini pada orang dewasa dengan SCD. Efek pada tingkat kelangsungan hidup pada populasi SCD pediatrik tidak jelas. 58 Ketika ekokardiografi tidak tersedia atau tidak memadai, pengukuran NT-pro-BNP dapat menjadi penanda pengganti kehadiran PH. Standar emas untuk diagnosis PH adalah kateterisasi jantung sisi kanan, dengan PH didefinisikan sebagai tekanan arteri pulmonal rata-rata ≥25 mm Hg saat istirahat. 59 Peningkatan risiko mortalitas didefinisikan sebagai TRV ≥ 2,5 m / s, tingkat NT-pro-BNP> 160 pg / mL, atau kateterisasi jantung kanan (RHC) – PH yang dikonfirmasikan. Evaluasi tambahan dengan 6MWD dapat dilakukan untuk mengukur kapasitas fungsional dan untuk menetapkan baseline dan melacak peningkatan dengan terapi. 4765 Akhirnya, pencitraan resonansi magnetik jantung adalah alat diagnostik yang muncul untuk disfungsi miokard pada pasien dengan SCD. 66

Gambar 2.

Mengusulkan algoritma untuk evaluasi PH yang terkait dengan SCD. 6MWD, 6 menit berjalan kaki; ANA, antibodi anti-nuklir, CXR, radiografi dada, EKG, elektrokardiogram, LFT, tes fungsi hati, mPAP, tekanan arteri pulmonalis, NT-pro-BNP, N-terminal pro-otak natriuretik peptida, PAWP, tekanan baji arteri pulmonalis PVR, resistensi pembuluh darah paru. 1 Penggunaan istilah screening mengacu pada penilaian risiko kematian. Echocardiography harus dilakukan ketika pasien secara klinis stabil. Pasien dengan mPAP antara 20 dan 25 mm Hg perlu penelitian lebih lanjut, karena mereka mungkin pada peningkatan risiko kematian. Terapi PH harus dipertimbangkan berdasarkan rekomendasi yang lemah dan sangat-rendah-qual barang bukti. Diterbitkan ulang dari Klings et al, 59 dengan izin.

Penggunaan hidroksiurea atau transfusi kronis serta terapi arteri pulmonal hipertensi yang ditargetkan direkomendasikan sebagai bagian dari terapi manajemen berdasarkan risiko. stratifikasi dan etiologi PH, tetapi data untuk penelitian terkontrol acak kurang. 59 Oksigen tambahan harus diberikan untuk mempertahankan saturasi oksihemoglobin arteri minimal 90% saat istirahat atau dengan pengerahan tenaga. 67 [19659165] Kontribusi VTE terhadap hipoksia pada SCD

Meskipun trombosis arteri dan vena yang tidak dikenali dengan tromboembolisme umum terjadi pada pasien dengan SCD. SCD dikaitkan dengan keadaan hiperkoagulasi karena disfungsi endotel, peradangan kronis, dan penurunan kadar protein C, protein S, dan anti-trombin 3, serta faktor koagulasi lainnya, dan adhesi eritrosit yang meningkat. 68 Naik et al melaporkan prevalensi VTE dari 25% dalam studi cross-sectional dari 404 pasien SCD di pusat tunggal dengan usia rata-rata di diagnosis 30 tahun 69 dan kejadian kumulatif VTE 11,3% pada usia 40 tahun dalam studi retrospektif multisenter terpisah dari pasien yang terdaftar dalam CSSCD. 70 Demikian juga, Brunson et al melaporkan peningkatan risiko VTE di antara wanita dan mereka dengan penyakit berat. Insiden kumulatif dari VTE adalah 17,1% untuk pasien SCD berat pada usia 40 tahun dengan 36,8% tingkat kekambuhan 5 tahun. 71 Penelitian terbesar yang melaporkan prevalensi tinggi emboli paru pada pasien dengan SCD dilakukan dengan menggunakan data dari National Hospital Discharge Survey. Dalam penelitian ini, pasien <40 years had a>3% lebih tinggi risiko emboli paru daripada Afrika Amerika tanpa SCD. 72 Trombi pulmonal juga telah dicatat pada 17% pasien yang menjalani scan tomografi terkomputasi selama episode ACS. [19659177] 73 Selanjutnya, hingga 56% pasien dengan SCD mengalami trombosis arteri pulmonal saat otopsi. 7476

Tromboemboli vena adalah penyebab hipoksia yang diketahui karena ketidaksetaraan ventilasi-perfusi dan dapat menyebabkan infark paru-paru. Tromboemboli kronis juga terkait dengan perkembangan PH pada SCD. Anthi et al melaporkan bahwa pasien dengan PH telah secara signifikan meningkatkan cacat perfusi paru-paru tambal sulam, dengan scan ventilasi / perfusi dari 3 pasien sugestif dari hipertensi pulmonal tromboemboli kronis (CTEPH), 47 tetapi diagnosis PH tromboemboli jarang terjadi. Secara bersama-sama, VTE sering terjadi pada pasien dengan SCD dan merupakan penyebab utama morbiditas dan mortalitas. Pekerjaan dan manajemen yang lebih tepat adalah berdasarkan pedoman pengobatan umum yang ditetapkan, 77 karena pedoman spesifik SCD kurang.

SDB dan hipoksemia malam di SCD

Sementara SDB telah dilaporkan di hingga 69 % pasien anak dengan SCD, 78 data serupa terbatas pada orang dewasa. Dalam kelompok kecil orang dewasa yang diikuti secara prospektif, 44% hingga 50% subjek ditemukan memiliki SDB dengan OSA ringan sampai sedang berdasarkan indeks apnea-hypopnea (AHI). 7981 Klasifikasi OSA berbeda antara anak-anak dan orang dewasa. Pada anak-anak, AHI dari 1 hingga 5 kejadian per jam digolongkan ringan, 5 hingga 10 kejadian per jam sedang, dan> 10 kejadian per jam merupakan OSA berat. Pada orang dewasa, OSA ringan merupakan AHI dari 5 hingga 15 peristiwa per jam, sedang jika 16 hingga 30 peristiwa per jam, atau berat jika> 30 peristiwa per jam dicatat. Oleh karena itu, relevansi klinis dari AHI dari 1 hingga 5 kejadian per jam pada orang dewasa tidak jelas dan kemungkinan tidak signifikan, bahkan pada SCD. Ini juga dapat menjelaskan beberapa variasi dalam prevalensi OSA antara studi pediatrik dan orang dewasa. OSA dikaitkan dengan kualitas tidur yang buruk dan kelelahan siang hari dan tanpa pengobatan telah dikaitkan dengan hipertensi paru dan sistemik, disfungsi endotel, dan stroke. Tidak diketahui apakah komplikasi OSA ini terjadi pada frekuensi yang meningkat pada pasien dengan SCD dan OSA, tetapi jika tidak ditangani, komplikasi ini akan memiliki implikasi serius pada pasien dengan SCD. Pembacaan oximetry pulsa rendah atau siang hari telah dikaitkan dengan desaturasi nokturnal dan OSA pada anak-anak dengan SCD. 8283 Dalam penelitian lain, hipoksemia nokturnal telah terdeteksi bahkan tanpa adanya OSA 8184 Tidak seperti orang dewasa, OSA pada anak-anak dengan SCD sebagian besar terkait dengan hipertrofi adenoid dan tonsil. 78

Selanjutnya, hubungan antara hipoksia nokturnal dan gejala klinis , termasuk episode vaso-oklusif yang mengakibatkan rasa sakit, tingkat ACS, 85 dan enuresis, dan risiko komplikasi neurologis pada anak-anak dengan SCD telah didokumentasikan, meskipun dalam penelitian nonprospektif kecil. 10 Namun, dalam studi prospektif terbaru dari 140 anak-anak dengan SCD diikuti selama rata-rata 4,9 tahun, saturasi oksigen pada malam hari yang rendah, AHI obstruktif yang lebih tinggi, dan indeks desaturasi oksigen yang lebih tinggi tidak terkait dengan peningkatan insidensi epi nyeri akut akut. 86 Sementara hubungan antara keparahan OSA dan komplikasi terkait telah dilaporkan dalam studi retrospektif kecil, hubungan ini kurang kuat, terutama pada subjek dewasa dengan SCD, karena kurangnya literatur pada subjek sebagai serta temuan yang saling bertentangan, terutama dalam hal kejadian episode rasa sakit. Studi tambahan diperlukan untuk mendefinisikan asosiasi ini dengan lebih baik.

Dengan data ini, riwayat menyeluruh harus diperoleh untuk menyaring gejala yang menunjukkan SDB. Riwayat seperti itu mungkin termasuk (tetapi tidak boleh dibatasi) kebiasaan mendengkur dengan terengah-engah, kesedihan siang hari, dan adanya hipertrofi tonsil dan adenoid pada pemeriksaan. Polisomnogram semalam harus diperoleh untuk mengevaluasi keberadaan dan keparahan OSA serta derajat hipoksemia nokturnal dan hiperkapnia pada pengaturan klinis yang tepat. Perawatan harus disesuaikan dengan kelainan yang diidentifikasi selama pemeriksaan (misalnya, tonsilektomi, tekanan saluran udara positif terus menerus, atau oksigen tambahan).

Pada pertanyaan lebih lanjut, pasien melaporkan dispnea yang semakin memburuk selama 3 tahun sebelumnya. He had suffered 5 episodes of ACS and required mechanical ventilation and transfusion for 2 of these episodes. He underwent PFTs, including spirometry, that were suggestive of a moderate restrictive defect with a forced vital capacity of 68% predicted and FEV1 of 60% predicted with a ratio of 89. Restrictive lung physiology was confirmed on plethysmography with a total lung capacity of 63% predicted. His DLco was decreased at 52% predicted after correction for hemoglobin level. An arterial blood gas showed a Pao2 of 52 mm Hg (6.92 kPa) at rest. An echocardiogram was obtained and suggested absence of PH with a TRV jet velocity of 2.4 m/s and a NT-pro-BNP level of 130 pg/mL. A 6MWD put him at a functional capacity of 55% of predicted with desaturation to 76% at the completion of the test. Computed tomography of the chest demonstrated extensive areas of fibrosis (Figure 2).

Our patient was therefore diagnosed with fibrotic lung disease. Given the lack of interventions to reverse this condition, counseling was performed regarding the extent of his lung disease and the need for adherence to strategies to potentially slow or halt the progressive worsening of his lung disease. These included adjustment of his hydroxyurea to the maximum tolerated dose and more frequent follow-up visits to respond to any acute changes in his clinical health. He was placed on 1 L supplemental resting oxygen, which normalized his oxygen saturation at rest with titration to up to 3 L with ambulation. Figure 3 shows a proposed diagnostic algorithm for patients presenting with hypoxemia.

Figure 3.

Proposed diagnostic workup algorithm for hypoxemia in patients with SCD. Proposed algorithm for evaluation of hypoxemia in patients with SCD and other hemoglobinopathies. BIPAP, bilevel positive airway pressure; CPAP, continuous positive airway pressure; OPSG, overnight polysomnogram. Echocardiography should be performed while the patient is clinically stable. All or some of the proposed studies may be obtained depending on the patient presentation and clinical suspicion for the underlying cause of hypoxemia.

Case 2: BT

A 29-year-old female with transfusion-dependent β-thalassemia (BT) major presents for a scheduled blood transfusion. She is on deferoxamine to control her chronic iron overload. Other comorbidities include liver cirrhosis and insulin-dependent diabetes. Her surgical history includes splenectomy and cholecystectomy. She has no acute complains, but upon examination, she is found to have mild tachycardia and an oxygen saturation of 89% by pulse oximetry. Upon further questioning, she reports chronic dyspnea on moderate exertion. A diagnostic workup is initiated.

BTs are a congenital hemolytic anemias characterized by deficiency in the production of β-globin chains. They are caused by point mutations or, more rarely, deletions in the β globin gene on chromosome 11, leading to reduced (β+) or absent (β0) synthesis of the β chains of hemoglobin.87 Three forms exist: thalassemia minor, thalassemia intermedia (TI), and thalassemia major (TM). Severe anemia requiring regular red blood cell (RBC) transfusions is the hallmark of TM. These individuals typically present within the first 2 years of life. Patients with TI present later with moderate anemia and often do not require regular transfusions. Thalassemia minor is clinically asymptomatic, but some subjects may have moderate anemia.

Complications related to BTs are due to chronic hemolytic anemia, if not corrected, and include poor growth, jaundice from hemolysis, hepatosplenomegaly, and extramedullary hematopoiesis. Regular transfusions lead to iron overload, which may result in endocrine disorders, cardiomyopathy, and cirrhosis, among other complications. Treatment of BT includes regular RBC transfusions, iron chelation, and management of secondary complications of iron overload. In some circumstances, splenectomy is indicated. Several of the clinical complications related to thalassemia are related to complications of therapy such as transfusion-related iron overload, infection, thrombosis, possibly acute deterioration in pulmonary function associated with the use of the iron chelator deferoxamine, and splenectomy. In patients who are poorly transfused, extramedullary erythropoiesis can rarely cause pulmonary parenchymal masses and pleural effusions.

Several physiologic abnormalities arise in patients with BT, including restrictive and obstructive defects, hyperinflation, abnormal diffusion, and decreases in aerobic exercise capacity.8890 There is little understanding of the pathophysiology of PFT abnormalities in this group of patients. Proposed mechanisms have included iron overload and correlate with transfusions, although it has not been established that this results from iron deposition in the lungs. Restrictive physiology and a low DLco have been described as the predominant pattern.91,92 In a cross-sectional study of 49 patients with BT without respiratory symptoms, forced vital capacity and FEV1 were decreased in 67% and 30% of individuals, respectively. Furthermore, these values were decreased in subjects with high ferritin (>2500 ng/dL) compared with those with low levels.93 Other studies have also reported an obstructive pattern in spirometry.94,95 Additionally, DLco is reduced in up to 62% of patients with BT.9698 This is reportedly more frequent in patients with restrictive physiology.92 Increasing age is directly correlated with worse PFT.92,97 In spite of the varying PFT derangements, most patients remain clinically asymptomatic with abnormalities often detected during routine screening. Few studies have evaluated SDB in patients with BT. However, nocturnal desaturation is reported as a common phenomenon, especially in children with severe thalassemia.99

PH is a common complication in BT and a leading cause of mortality.100 The etiology of PH is multifactorial, and a significant proportion of patients develop PH due to left heart disease associated with iron overload (postcapillary PH). Echocardiographic screening studies suggest that ∼40% to 50% of patients with TI101 and 10% to 75% of patients with TM have echocardiographic evidence of PH.102104 The largest trial using the gold standard RHC to identify PH was done by Derchi and colleagues,105 and it provides a better understanding of the precise prevalence in both TI and TM (importantly, the study excluded patients with chronic restrictive lung disease, a left ventricular ejection fraction of <50%, and evidence of chronic thromboembolic PH). Of 1309 patients prospectively enrolled in this study, ∼25% of the subjects had TI, while the remainder had TM. The majority of patients (94%) were considered unlikely to have PH following echocardiography with findings of TRV <3.0 m/s or were excluded. Thirty-three subjects with TRVs>3.2 m/s underwent RHC. Of these 33 subjects, 27 had precapillary PH (11 TM subjects and 16 TI subjects) and 4 had postcapillary PH (1 TM subject and 3 TI subjects). While the strict cutoff for TRV and the lack of case estimates for the nonscreened cohort likely underestimates the true prevalence of PH in β-thalassemia, this study does suggest a higher prevalence in TI (4.8%) than TM (1.1%). In this cohort, independent risk factors for PH included increasing age and a history of splenectomy. Splenectomy is thought to contribute to hypercoagulability due to elevated levels of abnormal RBCs, increase in intravascular hemolysis, and thrombocytosis that subsequently increases the risk of VTE.106108

In summary, a combination of interstitial lung fibrosis, possibly due to chronic iron deposition in the lungs, chronic anemia, PH, and VTE may collectively or individually cause hypoxia in adult patients with BT. Given no standardized diagnostic protocol for this group of patients, we propose a similar systematic approach to the workup and management of patients with hypoxemia as that applied to the SCD population (Figure 3).

At the completion of the workup and the exclusion of significant left ventricular disease, parenchymal lung disease, and CTEPH, the patient was found to have moderate precapillary PH. Given the presence of symptoms and the severity of the PH, a multidisciplinary discussion occurred between the patient’s hematologist and a PH specialist. Her transfusion and iron chelation regimens were intensified with the goal of achieving a higher hemoglobin level, and specific PH therapy with a pulmonary vasodilator was initiated.

Despite its potential complications, chronic transfusion therapy in severe thalassemia has changed the clinical course of the disease and is likely to have a favorable impact in individuals with PH and other pulmonary complications of the disease. Combined with transfusions, iron chelation therapy prevents iron accumulation and the resulting oxidative tissue damage. This idea is supported by a report that in well-transfused, iron-chelated patients with TM, PH was completely prevented.109 Hydroxyurea modifies defective hemoglobin synthesis and reduces thrombocytosis, presumably decreasing hemolysis and hypercoagulability. In a recently published study of 584 patients with TI, use of these modalities seemed protective against development of PH.110 However, the study was not randomized, was retrospective, and used echocardiography for the diagnosis of PH. Other small studies and case reports in these patients have reported similar observations.111,112 Treatment of thalassemia patients with confirmed pulmonary arterial hypertension appears reasonable according to current PH treatment guidelines, but that has never been tested in a randomized trial. A favorable response to sildenafil has been reported in patients with TM and TI.113,114 In a recent open-label study of 10 patients with BT and an TRV >2.5 m/s on Doppler echocardiography, treatment with sildenafil resulted in a significant decrease in TRV and improved left ventricular end systolic/diastolic volume but did not change the 6MWD.115 There are also case reports of favorable response to bosentan116 and epoprostenol117 in patients with RHC-confirmed precapillary PH.

Case 3: inherited hemolytic anemia and HS

A 52-year-old female with hereditary spherocytosis (HS) is seen for consultation in the multidisciplinary PH clinic for an elevated TRV of 3.6 m/s on Doppler echocardiography. Her medical and surgical history includes splenectomy and regular scheduled transfusions. She is on deferoxamine for iron overload. She denies any current symptoms more than her baseline of shortness of breath with moderate exertion and chest tightness. Her oxygen saturation on pulse oximetry is 86%. Additional workup is initiated.

HS is the most common hemolytic anemia due to a red cell membrane defect with an incidence of ∼300 per million in northern European countries. It is inherited in an autosomal-dominant or recessive fashion with an additional inheritance mechanism of de novo mutations.118 HS is characterized by formation of spherical red cells with decreased deformability and increased membrane fragility that ultimately leads to hemolysis.

The incidence, prevalence, and mechanisms of chronic hypoxia in HS are poorly understood and understudied. Acute hypoxia is often a result of acute hemolysis with severe anemia resulting in reduced oxygen content in blood. There are no published studies examining PFTs or SDB in this group of patients. Similarly, the long-term complications related to hypoxia are unknown. One potential mechanism of chronic hypoxia in HS is through the development of PH.119121 In these patients, splenectomy has been suggested as a factor for increased risk of development of arterial and venous thromboembolic events contributing to the development of CTEPH.119121 The increased risk of thromboembolic events is attributed to thrombocytosis and increased release of prothrombotic factors.119 In small studies or case reports, PH has been documented by echocardiography and NT-pro-BNP, but confirmation with RHC is lacking.122

Further workup revealed the presence of severe precapillary PH. A ventilation perfusion scan demonstrated the presence of multiple segmental and subsegmental unmatched perfusion defects suggesting the presence of CTEPH. After multidisciplinary discussions with hematologists, radiologists, PH specialists, and thoracic surgeons, a decision to perform pulmonary endarterectomy at an experienced center was made.

The optimal management strategy for CTEPH is pulmonary endarterectomy.123 In patients who are not surgical candidates or who have residual postoperative PH, balloon pulmonary angioplasty and medical therapy with pulmonary vasodilators are alternative options.124 Data from a cohort of 19 patients with hemoglobinopathy or congenital hemolytic anemia (including 2 patients with HS) suggest that pulmonary endarterectomy is safe and efficacious in this group of patients. For patients with HbS exchange, blood transfusion was performed to reduce HbS to ≤20% for safe pulmonary endarterectomy with deep hypothermic circulatory arrest.125

Summary

The unifying pathobiological features of the 3 cases are hemolytic anemia and thrombophilia as well as its downstream consequences, all of which may individually or collectively contribute to the different mechanisms that result in hypoxia. As such, chronic hypoxia is prevalent in adults with hemoglobinopathies and hemolytic disorders, and its recognition and management are paramount in preventing potential chronic complications. Given the multiple potential etiologies of hypoxia in this patient population, a focused and pathophysiology-based diagnostic approach should be undertaken. More importantly, hypoxia should be also viewed as one of the manifestations of specific processes that should be individually addressed in addition to direct measures such as oxygen therapy given to correct oxygen desaturation. Unfortunately, most of the evidence used to base treatment recommendations in this patient population is borrowed from studies involving individuals without hemoglobin disorders. Large and well-designed management trials in these rare disorders are clearly needed.

Acknowledgments

This work was supported by the National Institutes of Health, National Heart, Lung, and Blood Institute (5R01HL111656).