Jurnal Internasional Bagaimana saya mengelola intoleransi ibrutinib dan komplikasi pada pasien dengan leukemia limfositik kronis

Download Jurnal Disini

Abstrak

Terapi leukemia limfositik kronis (CLL) telah berubah secara dramatis dengan diperkenalkannya beberapa terapi yang ditargetkan. Ibrutinib adalah yang pertama disetujui untuk digunakan pada tahun 2014 dan sekarang digunakan untuk terapi awal dan penyelamatan pasien CLL. Dengan penggunaannya yang luas dalam praktik klinis, peristiwa buruk umum dan tidak umum yang dilaporkan ibrutinib lebih jarang dilaporkan dalam uji klinis sebelumnya telah lebih sering dialami dalam praktik dunia nyata. Secara khusus, fibrilasi atrium, perdarahan, infeksi, dan artralgia telah dilaporkan. Manajemen efek samping ibrutinib sering tidak dapat digeneralisasi tetapi harus disesuaikan dengan pasien dan risiko jangka panjangnya dari komplikasi tambahan. Ketika ibrutinib awalnya dikembangkan, ada alternatif terapi terbatas untuk CLL, yang sering mengakibatkan pengobatan melalui efek samping. Pada saat ini, ada beberapa agen alternatif yang efektif tersedia, sehingga transisi ke terapi alternatif CLL dapat dipertimbangkan. Mengingat perluasan ibrutinib yang terus berlanjut di banyak bidang terapi, investigasi patogenesis efek samping dengan agen ini dan juga uji klinis yang meneliti pendekatan terapi untuk komplikasi yang timbul selama terapi diperlukan. Di sini, kami memberikan strategi yang kami gunakan dalam praktik klinis CLL dunia nyata untuk mengatasi efek samping umum yang terkait dengan ibrutinib.

Pendahuluan

Untuk pasien dengan leukemia limfositik kronis (CLL), paradigma pengobatan telah bergeser dari rejimen kemoimunoterapi yang tidak spesifik ke inhibitor kinase yang ditargetkan dengan tujuan memaksimalkan kemanjuran dan meminimalkan toksisitas. Ibrutinib, penghambat oral Bruton tyrosine kinase (BTK), telah berada di garis depan dalam perubahan paradigma. Penghambatan BTK dengan ibrutinib memblokir banyak fungsi dalam jalur pensinyalan reseptor sel-B yang sangat penting untuk diferensiasi, migrasi, pensinyalan, proliferasi, dan kelangsungan hidup limfosit B-CLL yang ganas. 13 Uji klinis fase 2 dan 3 yang sangat penting (RESONAT dan RESONAT2) menunjukkan kelangsungan hidup yang lama untuk pasien CLL yang diobati dengan ibrutinib di garis depan dan keadaan kambuh bila dibandingkan dengan terapi perawatan standar. 4 [19659010] ⇓6 Dengan demikian, ibrutinib disetujui untuk pemasaran pada tahun 2014 dan telah dengan cepat diadopsi sebagai pilihan terapi yang manjur untuk semua pasien dengan CLL.

Sayangnya, ibrutinib tidak menyembuhkan CLL. , dan kemanjurannya tergantung pada penghambatan BTK kronis. Saat ini, ibrutinib diperkirakan memerlukan pemberian yang tidak terbatas untuk memastikan manfaat klinis yang berkelanjutan. Dengan publikasi tindak lanjut jangka panjang dari studi awal, telah menjadi jelas bahwa hingga 51% pasien CLL telah menghentikan terapi ibrutinib. 79 Demikian pula, sebuah penelitian retrospektif dari pasien yang diobati dengan ibrutinib dalam pengaturan “dunia nyata” melaporkan tingkat penghentian 41%. 10 Dari pasien yang menghentikan terapi ibrutinib, hingga 51% dari penghentian ini adalah sekunder dari toksisitas . 10 Oleh karena itu, dokter dibiarkan dengan dilema bagaimana mengelola pasien dengan intoleransi ibrutinib dan komplikasinya. Dalam artikel ini, kami akan meninjau kasus-kasus intoleransi ibrutinib, melaporkan frekuensi dan mekanisme yang diusulkan, dan mendiskusikan manajemen yang direkomendasikan dari pasien ini. Karena ibrutinib hanya disetujui untuk pemasaran sejak 2014 di CLL, strategi ini kemungkinan akan berubah karena lebih banyak pengalaman diperoleh dengan agen ini.

Kasus 1: fibrilasi atrium

Pasien, seorang pria berusia 76 tahun dengan CLL dan riwayat hipertensi dan penyakit arteri koroner dengan 3 perawatan sebelumnya untuk CLL, dimulai dengan ibrutinib 420 mg melalui mulut setiap hari 7 bulan lalu sekunder untuk splenomegali gejala. Gejala terkait CLL pasien sembuh dalam waktu satu bulan setelah memulai terapi ibrutinib. Dua minggu lalu, ia datang ke ruang gawat darurat di luar untuk evaluasi dispnea saat aktivitas. Pemeriksaan fisik menunjukkan detak jantung yang cepat dan tidak teratur. Elektrokardiogram mengonfirmasi fibrilasi atrium. Pasien mulai dengan kontrol laju dengan metoprolol dan warfarin untuk mencegah kejadian tromboemboli. Kemarin, dia datang ke ruang gawat darurat dengan sakit punggung bawah sisi kanan yang parah. Pemindaian abdomen menunjukkan perdarahan retroperitoneal yang besar.

Frekuensi atrial fibrilasi

Tinjauan pasien yang diobati dengan ibrutinib dalam uji klinis dan dalam praktik klinis menunjukkan peningkatan laju fibrilasi atrium dari 4% menjadi 10% di atas apa yang diharapkan dalam populasi umum (1% hingga 2%; pasien> 65 tahun) dan pasien kanker (4%; Tabel 1). 46 ]10 [1945 ] 18 Meskipun pasien CLL dilaporkan memiliki prevalensi tinggi (6%) dan kejadian (6%) dari atrial fibrilasi, fase 3 studi pasien yang menerima ibrutinib vs pembanding menunjukkan risiko yang lebih tinggi dari atrial fibrilasi pada pasien yang menerima ibrutinib (Tabel 1). 19 [19659008] Pada percobaan RESONAT fase 3, di mana 195 pasien CLL yang kambuh atau refrakter diacak untuk ibrutinib vs ofatumumab, fibrilasi atrium lebih sering terjadi pada kelompok ibrutinib (5% vs 1%, semua kelas; 3% vs 0%, grade ≥3). 4 Dengan tindak lanjut yang diperpanjang selama 19 bulan, 7% dan 4% pasien yang diobati dengan ibrutinib masing-masing mengembangkan fibrilasi atrium grade atau grade ≥3. 1617 Perlu dicatat bahwa kejadian fibrilasi atrium menurun dari waktu ke waktu tanpa ada kasus yang dilaporkan setelah 18 bulan masa tindak lanjut (n = 136). 17 [19659008] Pada penelitian RESONATE2 fase 3, 135 pasien yang sebelumnya tidak diobati secara acak menggunakan ibrutinib vs chlorambucil, fibrilasi atrium lebih sering terjadi pada kelompok ibrutinib (6% vs 1%, semua nilai; 2% vs 0%, tingkat ≥3). [19659046] 5 Dengan tindak lanjut yang diperpanjang selama 21 bulan, 10% dan 4% pasien yang diobati dengan ibrutinib masing-masing mengembangkan setiap tingkat atau tingkatan ≥3 fibrilasi atrium. 18 Analisis yang dikumpulkan dari 4 secara acak studi terkontrol ibrutinib vs pembanding pada pasien dengan CLL atau limfoma sel mantel (MCL) menemukan bahwa atrial fibrilasi lebih umum pada ibr. pasien yang dirawat utinib daripada pasien kontrol (6% vs 2%, semua kelas; 3% vs 1%, tingkat ≥3). 11 Prevalensi atrial fibrilasi terbesar selama 3 bulan pertama menggunakan terapi, meskipun kejadian yang terlambat terjadi. Waktu rata-rata untuk onset fibrilasi atrium adalah 2,8 bulan sejak dimulainya terapi ibrutinib. Enam puluh sembilan persen memiliki resolusi lengkap atrial fibrilasi, dan atrial fibrilasi menyebabkan penghentian hanya pada 1% pasien yang diobati dengan ibrutinib. 11 Pasien CLL yang kambuh dan sulit disembuhkan yang diobati dengan ibrutinib di luar uji klinis, dilaporkan tingkat fibrilasi atrium hingga 8%. 1213 Fibrilasi atrium menyebabkan penghentian pengobatan pada 12% dari yang sebelumnya dirawat dan 25% dari pasien yang sebelumnya tidak diobati yang membutuhkan penghentian terapi. ibrutinib. Waktu rata-rata untuk penghentian ibrutinib untuk fibrilasi atrium adalah 7 bulan. 10 Sebuah penelitian kecil yang secara prospektif mengevaluasi pasien yang diobati dengan ibrutinib dan menemukan beberapa faktor risiko yang dapat mempengaruhi pasien untuk mengembangkan fibrilasi atrium, termasuk komorbiditas jantung yang sudah ada sebelumnya dan kiri yang lebih tinggi. diameter dan luas atrium seperti yang dideteksi oleh ekokardiografi. 20 Singkatnya, fibrilasi atrium terkait ibrutinib terlihat pada hingga 10% pasien yang diobati dengan obat, dan risiko ini harus didiskusikan dengan pasien sebelum memulai terapi. .

Tabel 1.

Frekuensi kejadian buruk yang disorot pada studi landmark ibrutinib terpilih

Mekanisme fibrilasi atrium

Mekanisme fibrilasi atrium yang diinduksi oleh ibrutinib masih belum diketahui. Satu kelompok menunjukkan bahwa pada tikus yang diobati dengan ibrutinib, pembentukan aritmia bergantung pada dosis, menunjukkan target alternatif obat sebagai penyebab aritmogenesis. 21 Mekanisme yang diusulkan adalah penghambatan target dari cardiac phosphoinositide. 3-kinase (PI3K; Gambar 1). Satu kelompok menemukan bahwa tikus dengan penurunan aktivitas PI3K jantung sangat rentan terhadap atrial fibrilasi. 2223 Kelompok ini juga mempelajari sampel jantung manusia dan menemukan bahwa pasien dengan fibrilasi atrium telah mengurangi PI3K jantung. aktivitas bila dibandingkan dengan pasien tanpa atrial fibrilasi. 2223 Kelompok lain menemukan bahwa paparan ibrutinib kronis pada tikus dan kelinci menyebabkan potensi aksi jantung yang berkepanjangan dan secara nyata meningkatkan arus natrium lambat jantung. Efek-efek ini dapat dibalikkan dengan infus phosphatidylinositol (3,4,5) -fosfat, sebuah efektor dari PI3K, yang selanjutnya mendukung peran penghambatan PI3K dalam aritmogenesis jantung. 24 Penyelidikan lebih lanjut diperlukan di area ini, karena aritmia ventrikel yang mengancam jiwa juga telah dilaporkan dengan penggunaan ibrutinib. 25

Gambar 1.

Mekanisme yang diusulkan untuk efek samping terkait ibrutinib.

Frekuensi kejadian perdarahan

Tinjauan pasien yang diobati dengan ibrutinib dalam uji klinis dan praktik klinis mengungkapkan risiko perdarahan ringan hingga 66% dari pasien dan risiko perdarahan besar hingga 6% dari pasien (Tabel 1). 461718 Dalam studi fase 2 tengara di mana 85 pasien dengan CLL yang kambuh atau refrakter diobati dengan ibrutinib, 16% pasien mengalami perdarahan pada tingkat apa pun, dan 5% mengalami tingkat perdarahan ≥3. 6 Selama periode waktu yang sama, dalam sebuah studi ibrutinib pada 111 pasien dengan limfoma sel mantel yang kambuh dan tahan api, perdarahan ≥3 terlihat pada 5% pasien. 26 Dari 4 pasien dengan subdural hematoma, semuanya menerima warfarin atau aspirin. 26 Dengan demikian, penelitian ibrutinib berikutnya mengecualikan pasien yang menerima warfarin. Dalam penelitian RESONAT fase 3 untuk pasien dengan CLL yang kambuh, perdarahan pada tingkatan apa pun, termasuk petekie dan ecchymosis, lebih umum pada pasien yang menerima ibrutinib vs ofatumumab (masing-masing 44% vs 12%). 4 Pendarahan besar (membutuhkan rawat inap atau transfusi darah) terjadi pada 1% pasien (n = 2) diobati dengan ibrutinib vs 2% pasien yang diobati dengan ofatumumab. 4 Dengan perpanjangan tindak lanjut 19 bulan, hanya 2 kasus tambahan (4%) dari perdarahan mayor dilaporkan pada pasien yang diobati dengan ibrutinib. 16 Pada penelitian fase 3 RESONATE2 untuk pasien dengan CLL yang sebelumnya tidak diobati, perdarahan mayor (grade ≥3 atau melibatkan sistem saraf pusat) terjadi pada 4% dari pasien (n = 6) yang menerima ibrutinib dibandingkan dengan 2% dari pasien (n = 3) yang menerima chlorambucil. 5 Dengan tindak lanjut yang diperpanjang 21 bulan, hanya 2 kasus tambahan (6%) dari perdarahan mayor dilaporkan pada pasien yang diobati dengan ibrutinib. 18 [19659008] Dalam 2 analisis uji klinis besar yang dikumpulkan di mana pasien menerima ibrutinib vs pesaing, perdarahan tingkat rendah dilaporkan pada 35% pasien yang diobati dengan ibrutinib vs 12% hingga 15% pada kelompok pasien yang diobati dengan pesaing. 1127 Namun, kedua analisis menemukan bahwa risiko perdarahan mayor tidak berbeda antara 2 kelompok. 11

27 Waktu rata-rata untuk memulai perdarahan mayor adalah 6 bulan. 11 Dalam analisis dunia nyata, 70 pasien yang diobati dengan ibrutinib dianalisis secara retrospektif. Kelompok ini menemukan bahwa 56% pasien memiliki tingkat 1 atau 2 peristiwa dan 19% memiliki tingkat ≥ 3 peristiwa, yang lebih tinggi dari yang dilaporkan sebelumnya dalam pengaturan uji klinis. 28 Dari pasien dengan perdarahan mayor, sebagian besar secara bersamaan mengambil agen antiplatelet (70%) atau antikoagulan (17%), dengan 13% menggunakan obat antiplatelet dan antikoagulan. Penggunaan bersamaan ibrutinib dan terapi antiplatelet dan antikoagulan secara signifikan meningkatkan risiko peristiwa perdarahan besar (rasio bahaya, 19,2; interval kepercayaan 95%, 2,3-166,7; P <0,01). 28 Singkatnya, kejadian perdarahan ringan adalah umum pada pasien yang diobati dengan ibrutinib, dan peristiwa besar lebih jarang terjadi tetapi dapat dipicu oleh penggunaan bersamaan dari ibrutinib dan agen antikoagulasi atau antiplatelet. Pasien harus diberi konseling tentang risiko perdarahan saat inisiasi ibrutinib. Ini termasuk instruksi untuk menahan ibrutinib selama 3 hari sebelum dan sesudah prosedur bedah kecil dan 7 hari sebelum dan setelah prosedur bedah besar.

Mekanisme pendarahan

Pendarahan yang terlihat pada pasien yang diobati dengan ibrutinib diyakini disebabkan oleh kedua kondisi tersebut. penghambatan target dan target-target kinase (Gambar 1). BTK, bersama dengan anggota keluarga Tec kinase lainnya, memiliki peran yang diketahui dalam agregasi trombosit melalui pensinyalan glikoprotein VI. 2931 Studi in vitro dari penghambatan BTK oleh ibrutinib dalam darah yang dikumpulkan dari pasien CLL dan MCL mengkonfirmasi berkurangnya pensinyalan trombosit dan fungsi hilir glikoprotein VI, yang sangat memengaruhi adhesi trombosit yang kuat pada faktor von Willebrand di bawah aliran arteri. 32 Kelompok yang sama melaporkan bahwa kolagen-mediated agregasi trombosit berkurang dalam darah dari pasien yang diobati dengan ibrutinib. 3233 Efek ini berkorelasi dengan kejadian perdarahan dan terbalik dengan penghentian ibrutinib. 32] 33 Karena trombosit tidak mensintesis BTK baru dan waktu paruh ibrutinib pendek (4-6 jam), penelitian kelompok menunjukkan bahwa transfusi trombosit dapat mengembalikan hemostasis normal selama peristiwa perdarahan. 32 [19659123] ⇓34 Singkatnya, BTK on-target dan penghambatan Tec kinase off-target oleh ibrutinib bertanggung jawab atas peristiwa perdarahan yang terlihat pada pasien, yang dapat dibalik dengan penghentian ibrutinib dan / atau transfusi trombosit.

Manajemen yang disarankan untuk atrial fibrilasi dan kejadian perdarahan

Atrial fibrilasi

Manajemen fibrilasi atrium dari seorang pasien CLL yang menerima terapi ibrutinib memerlukan kolaborasi antara hematologis dan ahli jantung dengan pertimbangan risiko individual pasien stroke dibandingkan dengan pasien. risiko perdarahan yang bersaing (Gambar 2). Fibrilasi atrium dan antikoagulasi yang terkait menghadirkan tantangan khusus bagi dokter praktik mengingat hemostasis yang disebabkan oleh ibrutinib. Ketika seorang pasien didiagnosis dengan atrial fibrilasi, kami sarankan berkonsultasi dengan ahli jantung untuk manajemen kasus-kasus kompleks ini. Kontrol laju dan / atau ritme harus dicapai. Perlu dicatat bahwa diltiazem, verapamil, dan amiodaron adalah penghambat CYP3A4, yang merupakan situs utama untuk metabolisme ibrutinib, dan penggunaan bersamaan dapat meningkatkan konsentrasi ibrutinib serum dan toksisitas. 35 Selain itu, konsentrasi amiodaron serum mungkin meningkat sekunder dari penghambatan ibrutinib terhadap P-glikoprotein, yang menyebabkan peningkatan toksisitas. 35 Selain kontrol laju dan / atau ritme, kami menyarankan menggunakan alat yang divalidasi untuk memperkirakan risiko stroke pasien. Kami menggunakan CHA 2 DS 2 -VASc alat stratifikasi risiko, di mana masing-masing 1 poin ditugaskan untuk pasien dengan riwayat gagal jantung kongestif, hipertensi, diabetes mellitus, penyakit pembuluh darah, usia 65 hingga 74 tahun, atau jenis kelamin wanita dan 2 poin diberikan kepada pasien yang berusia ≥75 tahun atau dengan riwayat stroke, untuk skor maksimum 9 poin. 36 Jika skor pasien adalah 0 banding 1 pada skala ini, maka risiko stroke mereka adalah <1% per tahun. 36 Skor ≥2 pada skala ini dikaitkan dengan setidaknya 2% per tahun risiko stroke dari fibrilasi atrium. 36 Namun, perlu dicatat bahwa skor ini hanyalah perkiraan risiko pasien untuk kejadian tromboemboli, karena belum divalidasi secara khusus pada pasien CLL. Sementara skor risiko yang serupa dilaporkan telah meremehkan risiko kejadian tromboemboli pada pasien kanker, 15 serangkaian 76 pasien yang diobati dengan ibrutinib dengan fibrilasi atrium dari lembaga kami hanya memiliki 1 episode tromboemboli walaupun direkomendasikan dengan antikoagulasi hanya pada 29% dari kasus-kasus ini. Dalam seri kami, perdarahan lebih bermasalah daripada trombosis untuk populasi pasien ini. 37 Kami menganggap CHA 2 DS 2 -VASc skor ≥2 untuk menunjukkan suatu risiko yang cukup besar dari kejadian tromboemboli. Dengan demikian, jika seorang pasien diberikan CHA 2 DS 2 -VASc skor ≥2, maka antikoagulasi direkomendasikan. Kami menyarankan bahwa ibrutinib harus dihentikan dan terapi alternatif untuk CLL harus dimulai. Demikian pula, jika fibrilasi atrium awal yang tidak diprovokasi atau kejadian takikardia ventrikel yang signifikan terjadi selama 3 bulan pertama pengobatan atau berulang pada titik mana pun dalam pengobatan, maka kami menghentikan ibrutinib. Jika seorang pasien diberikan CHA 2 DS 2 -VASc skor 0 hingga 1, maka antikoagulasi tidak diperlukan, meskipun risiko kejadian tromboemboli harus didiskusikan dengan pasien. Dalam hal ini, kami sarankan melanjutkan ibrutinib. Kami tidak menganggap diagnosis fibrilasi atrium sebelumnya atau aritmia jantung lainnya sebagai kontraindikasi terhadap inisiasi ibrutinib. Namun, agen baru seperti acalabrutinib, inhibitor BTK yang lebih spesifik, mungkin memiliki frekuensi atrial fibrilasi yang lebih rendah dan akan menjadi salah satu opsi dalam pengaturan ini di Amerika Serikat, di mana ia disetujui untuk pemasaran dalam MCL dan terdaftar dalam National Comprehensive Cancer. Pedoman jaringan untuk CLL yang kambuh. 38

Gambar 2.

Manajemen fibrilasi atrium pada pasien yang diobati dengan ibrutinib. * Interaksi obat yang penting dengan ibrutinib termasuk diltiazem, verapamil, dan amiodarone (inhibitor CYP3A4) dan amiodarone (P-glikoprotein). # masing-masing 1 poin untuk riwayat gagal jantung kongestif, hipertensi, diabetes mellitus, atau penyakit pembuluh darah, usia 65 hingga 74 tahun, atau jenis kelamin wanita dan 2 poin masing-masing untuk usia ≥75 tahun atau riwayat stroke . $ Diskusikan risiko kejadian tromboemboli dengan pasien. ^ Opsi yang mungkin termasuk venetoclax dengan atau tanpa rituximab, idelalisib, dan duvelisib.

Antikoagulasi dan peristiwa perdarahan

Penggunaan bersamaan dari ibrutinib dan antikoagulan tidak disarankan untuk ditingkatkan secara sekunder ke peningkatan risiko perdarahan. Mengenai warfarin, karena beberapa pasien pada penelitian awal yang bersamaan dengan ibrutinib dan warfarin mengalami peristiwa perdarahan besar, dan karena penelitian ibrutinib berikutnya mengecualikan pasien yang menggunakan warfarin, kami tidak merekomendasikan penggunaan warfarin dan ibrutinib secara bersamaan. 26 Mengenai penghambat trombin langsung, ada interaksi antara ibrutinib dan apixaban dan rivaroxaban melalui interaksi CYP3A dan antara ibrutinib dan dabigatran melalui interaksi P-glikoprotein. 39 Interaksi ini dapat menyebabkan peningkatan risiko perdarahan, dan kami tidak menyarankan bersamaan. penggunaan agen-agen ini. Jika antikoagulasi segera diperlukan dan tidak ada terapi alternatif untuk CLL yang tersedia, maka kami merekomendasikan antikoagulasi dengan enoxaparin (indikasi off-label) dan pemeliharaan trombosit yang lebih dari 50 × 10 9 / L. Pasien harus dididik tentang risiko perdarahan mereka. Dalam hal terjadi perdarahan besar pada pasien yang menerima terapi ibrutinib, kami sarankan menghentikan ibrutinib dan mentransfusikan pasien dengan trombosit sampai bukti klinis perdarahan sembuh.

Ringkasan kasus 1

Setelah diagnosis fibrilasi atrium, pasien pasien mulai menggunakan metoprolol, yang merupakan pilihan tepat tanpa interaksi dengan ibrutinib. CHA pasien 2 DS 2 – Skor VASc adalah 3 untuk usia lanjut dan riwayat penyakit pembuluh darah, dan kami sepakat bahwa antikoagulasi harus dimulai untuk mencegah risiko stroke. Namun, kami sangat tidak setuju dengan menempatkan pasien pada warfarin dan ibrutinib bersamaan. Dalam kasus ini, kami akan merekomendasikan penghentian ibrutinib dan beralih ke terapi alternatif, seperti venetoclax dengan atau tanpa rituximab, idelalisib, atau duvelisib, yang memiliki insiden atrial fibrilasi dan risiko perdarahan yang lebih rendah. 40 [19659160] ⇓42 Untuk perawatan perdarahan retroperitoneal besar pasien ini, kami merekomendasikan penghentian ibrutinib, transfusi trombosit untuk menangkal efek ibrutinib pada trombosit, dan transfusi plasma beku segar dan pemberian vitamin K untuk membalikkan efek warfarin. Setelah stabilisasi perdarahan retroperitoneal, antikoagulasi dapat dipertimbangkan di kemudian hari untuk risiko yang mendasari penyakit tromboemboli yang signifikan.

Kasus 2: infeksi

Pasien adalah Wanita 66 tahun dengan CLL yang dirawat dengan terapi fludarabine, cyclophosphamide, dan rituximab 3 tahun yang lalu. Dia mencapai remisi lengkap untuk terapi, tetapi sejak saat itu, dia telah mengalami 5 episode anemia hemolitik autoimun, yang sembuh setelah pengobatan dengan kemiringan prednison yang berkepanjangan. Empat bulan lalu, ia memulai pengobatan dengan ibrutinib 420 mg setiap hari sekunder akibat gejala-B progresif dan limfadenopati besar. Ia menderita batuk tidak produktif selama 1 bulan, kelelahan, demam ringan, dan dispnea. Dia melihat dokter perawatan primernya 3 minggu yang lalu dan menyelesaikan antibiotik, tanpa ada perbaikan pada gejalanya. Radiografi thoraks menunjukkan infiltrat bercak bilateral. Computed tomography menunjukkan konsolidasi tambalan bilateral dengan bronkogram udara dan beberapa lesi kavitas kecil. Bronkoskopi mengungkapkan Aspergillus fumigatus.

Frekuensi infeksi

Tinjauan uji klinis pasien CLL yang diobati dengan ibrutinib menunjukkan peningkatan tingkat infeksi, terutama pneumonia. Dalam studi fase 2 dari 85 pasien CLL yang kambuh yang diobati dengan agen tunggal ibrutinib, infeksi saluran pernapasan atas tingkat apa pun dilaporkan pada 33% pasien. Pneumonia grade ≥3 dilaporkan pada 12%. Infeksi serius lebih sering dilaporkan pada awal perjalanan pengobatan ibrutinib. Tingkat infeksi rata-rata infeksi adalah 7,1 per 100 pasien-bulan selama 6 bulan pertama perawatan ibrutinib dan 2,6 per 100 pasien-bulan sesudahnya. 6 Dalam studi RESONAT fase 3, 70% dari 195 kambuh Pasien CLL yang menerima ibrutinib melaporkan setiap tingkat infeksi dengan 24% melaporkan infeksi tingkat ≥3. 4 Dengan tindak lanjut yang diperpanjang selama 19 bulan, 30% pasien yang diobati dengan ibrutinib mengembangkan infeksi tingkat ≥3. [19659171] 17 Perlu dicatat bahwa kejadian infeksi menurun dari waktu ke waktu selama terapi ibrutinib. 16 Pada penelitian fase 3 RESONATE2, 23% dari pasien CLL yang sebelumnya tidak diobati yang menerima ibrutinib melaporkan infeksi tingkat ≥3, dengan kejadian infeksi ini menurun dari waktu ke waktu. 18 Sebuah analisis yang dikumpulkan dari 4 studi terkontrol acak dari ibrutinib vs pembanding pada pasien dengan CLL atau MCL menemukan bahwa grade ≥3 pneumonia lebih umum pada pasien yang diobati dengan ibrutinib. dibandingkan pada mereka yang diobati dengan pembanding (8% vs 6%). 11 Pada pasien yang menerima ibrutinib, risiko infeksi paling besar selama 3 bulan pertama terapi (41%, semua tingkat; 11%, kelas 3/4) dan menurun dari waktu ke waktu. 1143 Sebuah meta-analisis besar dari pasien yang diobati dengan ibrutinib yang berpartisipasi dalam uji klinis yang dipublikasikan menemukan bahwa 56% pasien memiliki komplikasi infeksi dan 1 dari setiap 5 pasien menderita pneumonia. 44 Dalam analisis retrospektif dunia nyata dari pasien yang dirawat ibrutinib, infeksi menyebabkan penghentian pengobatan pada 11% dari pasien yang sebelumnya yang memerlukan penghentian pengobatan. ibrutinib. Waktu rata-rata untuk penghentian ibrutinib untuk infeksi adalah 6 bulan. 10 Singkatnya, infeksi adalah umum dan terutama lebih sering terjadi di awal perjalanan terapi ibrutinib.

Infeksi khusus yang menjadi perhatian khusus pada ibrutinib yang diobati. pasien adalah Aspergillus fumigatus. Risiko yang jelas dari infeksi Fumigatus diidentifikasi dalam uji klinis untuk pasien dengan limfoma sistem saraf pusat primer yang menerima ibrutinib dalam kombinasi dengan kemoimunoterapi dan steroid. Dalam penelitian ini, 7 dari 18 pasien yang dirawat (39%) mengembangkan infeksi dengan A fumigatus, termasuk 2 kematian pasien terkait dengan infeksi. 45 Insiden A fumigatus infeksi pada keganasan limfoid lain kemungkinan lebih rendah dari yang terlihat dan telah dilaporkan sebagai 2,5% dalam studi retrospektif besar dari 566 pasien yang dirawat di satu institusi. 46 Namun, jika infeksi jamur invasif berkembang di seorang pasien yang dirawat ibrutinib, maka Seorang fumigatus mungkin merupakan agen penyebab yang paling mungkin. Sebuah studi retrospektif dari 33 pasien yang diobati dengan ibrutinib di satu pusat yang mengembangkan infeksi jamur invasif menemukan Aspergillus menjadi agen penyebab di 27 (81%). 47 Faktor risiko khusus untuk ini infeksi telah diidentifikasi, termasuk kortikosteroid bersamaan, banyak perawatan kanker sebelumnya, diabetes, dan penyakit hati. 454648 Dengan demikian, dokter harus memiliki indeks kecurigaan yang tinggi untuk aspergillosis jika infeksi jamur terdeteksi pada pasien yang diobati dengan ibrutinib.

Infeksi spesifik lain yang berpotensi menjadi perhatian adalah Pneumocystis jirovecii. Satu pusat melaporkan 5 kasus P jirovecii pneumonia (PCP) pada 96 pasien CLL yang menerima ibrutinib pada uji klinis di institusi mereka. Waktu rata-rata dari inisiasi ibrutinib ke PCP adalah 6 bulan (kisaran, 2-24 bulan). Perkiraan kejadian PCP dalam seri ini adalah 2 kasus per 100 pasien-tahun. 49 Empat dari 5 kasus yang sebelumnya tidak diobati CLL, menunjukkan bahwa risiko infeksi tidak terkait dengan penekanan kekebalan dari terapi sebelumnya. Menariknya, tingkat PCP yang dilaporkan jauh lebih rendah pada pasien yang menerima ibrutinib untuk mengobati keganasan hematologis lainnya, yang dapat menunjukkan bahwa risiko infeksi terkait dengan penekanan kekebalan dari penyakit yang mendasarinya dibandingkan dengan obat itu sendiri. 50 Namun, evaluasi menyeluruh dari semua infeksi jamur yang dicurigai diperlukan untuk menentukan etiologi dan pengobatan yang optimal.

Mekanisme infeksi

Ada beberapa mekanisme yang dipaparkan yang menjelaskan peningkatan risiko infeksi pada pasien yang diobati dengan ibrutinib (Gambar 1). Satu teori mengidentifikasi penghambatan target T-sel kinase interleukin-2 yang diinduksi target ibrutinib dengan gangguan fungsi kekebalan. 51 Kelompok lain menyebutkan penghambatan sitotoksisitas seluler yang bergantung pada sel antibodi pembunuh sel sebagai mekanisme potensial kekebalan tubuh. gangguan 52 Data dari kelompok lain berimplikasi berkurangnya fagositosis makrofag dalam sel manusia yang diobati ibrutinib. 53 Kemungkinan ada interaksi beberapa efek ibrutinib yang menyebabkan peningkatan infeksi pada pasien yang diobati dengan agen. Penting dicatat bahwa infeksi lebih sering terjadi selama beberapa bulan pertama menggunakan terapi ibrutinib seperti dijelaskan di atas. Based on this fact, one hypothesis is that immune deficiencies related to the CLL, such as hypogammaglobulinemia, may be more responsible for infectious risk than treatment with ibrutinib. After continuous ibrutinib therapy, there are data to support reconstitution of both cellular (diversification of the T-cell compartment) and humoral (sustained increase in immunoglobulin A levels) immunity, leading to decreased rate of infections over time.54,55

Specifically regarding the increased risk of A fumigatus infections in patients treated with ibrutinib, several studies in animal models have pointed to potential mechanisms for these infections. One group found that BTK is necessary for the activation of macrophages, which clear the airways of the pathogen.56 Another group showed that BTK knockout mice infected with A fumigatus exhibited greater mortality, greater weight loss, more severe lung tissue damage, and a higher fungal burden than the mice with functional BTK.45 A study in human macrophages reveals that BTK blockade with ibrutinib inhibits nuclear translocation of NFAT and NF-κB (critical to neutrophil recruitment), prevents production of tumor necrosis factor-α and inhibits galactomannan production.48,57 The sum of these findings indicates that patients receiving ibrutinib may be more susceptible to infections with A fumigatus secondary to inhibition of macrophage responses.

Suggested management of infections

For infections of grade 4, ibrutinib should be held until infection is app ropriately treated and has resolved to at least grade 3. For infections of grade 1 to 3, we recommend continuing ibrutinib therapy and treating the infection with appropriate anti-infective agents with careful attention to drug interactions with ibrutinib. The management of fungal infections while the patient receives ibrutinib therapy is particularly challenging secondary to drug interactions. For example, the optimal management of aspergillosis includes the use of -azole therapies such as voriconazole, posaconazole, or iatraconazole. Unfortunately, these are all strong inhibitors of CYP3A4, which are not recommended in combination with ibrutinib, as it could significantly increase the serum concentrations of ibrutinib and risk for toxicity. These drug interactions are of particular concern as the recommended course of therapy for fungal infections such as aspergillosis is prolonged. Amphotericin B and echinocandins, such as caspofungin, can be used safely with ibrutinib but are only available in intravenous formulation and have their own associated toxicities. In scenarios where strong inhibitors of CYP3A4 need to be used in combination with ibrutinib, a reduced dose of ibrutinib is indicated along with careful clinical monitoring for toxicity. In regards to prophylaxis for infection, no antifungal or antibacterial agents are currently recommended while a patient is treated with ibrutinib. Due to the higher risk of Varicella zoster in CLL in general, we often administer prophylactic acyclovir or valacyclovir in ibrutinib-treated patients.

Summary of case 2

Our patient had several risk factors for A fumigatus infection, including prolonged corticosteroid therapy for autoimmune hemolytic anemia, prior immunosuppressive therapy for CLL, and ibrutinib therapy. Ibrutinib treatment may have inhibited her intrinsic macrophage function, making her airways particularly susceptible to A fumigatus infection. After consultation with an infectious disease specialist, our patient was treated with a voriconazole load IV for 7 days and then transitioned to voriconazole orally at a dose of 200 mg twice daily. Ibrutinib therapy was held during the 7 days of IV voriconazole and then resumed at a dose of 140 mg daily on day 8 of aspergillosis therapy. Careful clinical monitoring for ibrutinib toxicity was performed.

Case 3: arthralgia

The patient is a 60-year-old male carpenter with recently diagnosed high-molecular-risk CLL (unmutated immunoglobulin heavy-chain gene and del(17)(p13.1) by karyotype) who presented with severe fatigue, anemia, and thrombocytopenia. There was no evidence of hemolysis, and bone marrow was consistent with 90% involvement of CLL. Secondary to a high molecular risk, he was started on ibrutinib 420 mg daily 3 months ago. He presents with diffuse joint pain that is preventing him from functioning at his job.

Frequency of arthralgia

Review of clinical trials on which CLL patients were treated with ibrutinib reveals an increased rate of arthralgia and myalgia (Table 1). The early phase 2 study in which 85 patients with relapsed CLL were treated with single-agent ibrutinib demonstrated that 27% and 19% experienced any grade of arthralgia or myalgia, respectively, while 1% experienced grade ≥3 arthralgia and myalgia.6 In the phase 3 RESONATE study, relapsed CLL patients receiving ibrutinib had an increased rate of any grade of arthralgia compared with patients receiving ofatumumab (17% vs 7%).4 With extended follow-up of 19 months, 23% of ibrutinib-treated patients developed arthralgias, indicating a decreased incidence over time.16 Similarly, in the phase 3 RESONATE2 study, previously untreated CLL patients receiving ibrutinib had an increased rate of any grade of arthralgia compared with patients receiving chlorambucil (16% vs 7%).5 With extended follow-up of 21 months, 20% of ibrutinib-treated patients developed arthralgias, indicating a decreased incidence over time.[19659231]18 A pooled analysis of 4 randomized controlled studies of ibrutinib vs comparator in patients with CLL or MCL found that any-grade arthralgia was more common in ibrutinib-treated patients than those treated with the comparator (13% vs 8%).11 In a real-world retrospective analysis of ibrutinib-treated patients who required treatment discontinuation, arthralgia was the most common toxicity leading to treatment discontinuation in 42% of the previously untreated patients. The median time to ibrutinib discontinuation for arthralgia was 5 months.10 Although the majority of arthralgias appear to be low grade, severe cases have been reported.58 Therefore, clinicians should be aware of this frequent adverse event and its management.

Mechanism of arthralgia

There are no published data to confirm the etiology of arthralgia in ibrutinib-treated patients. Another puzzling piece is that ibrutinib was initially developed as a treatment of rheumatoid arthritis and has demonstrated significant efficacy in murine models of rheumatoid arthritis.59 The causative mechanism for this arthralgia is also unknown but may be due to an alternative kinase target of ibrutinib, as this complication is often less frequent with more specific, irreversible inhibitors such as acalabrutinib38 (Figure 1).

Suggested management of arthralgia

In our clinical experience, the arthralgia experienced in ibrutinib-treated patients is more pronounced early in the treatment course and can resolve on its own over months even without discontinuing ibrutinib therapy. In some cases, it can also come on late and be very disruptive to patient quality of life. When managing ibrutinib-associated arthralgia, the use of anti-inflammatory agents with antiplatelet adverse events, such as ibuprofen, should be avoided if possible secondary to bleeding risk when used concurrently with ibrutinib. We suggest the use of acetaminophen or short pulses of prednisone therapy and continuing ibrutinib at full dose and have found that once the patient has been on ibrutinib therapy for ≥6 months, the arthralgias abate on their own. After this, an anti-inflammatory agent such as ibuprofen can be initiated. If the patient cannot tolerate the arthralgia, then we suggest holding the dose of ibrutinib for up to a week to allow symptoms to resolve and reduction of the dose by 1 dose level (for example, 420 mg to 280 mg). In some cases, transition to an alternative BTK inhibitor such as acalabrutinib can result in diminishment or resolution of this adverse effect.60

Summary of case 3

Our patient experienced severe arthralgia early in the course of ibrutinib therapy. As his symptoms were interfering with his day-to-day life, we recommended a 5-day course of tapered corticosteroids (Medrol pack), which led to significant improvement of his symptoms that lasted 2 to 3 weeks before recurrence of severe symptoms. At that time, we held the ibrutinib for 7 days, which allowed for resolution of his arthralgia, and restarted him at a reduced dose of 280 mg. He has tolerated this dose of ibrutinib and has experience a significant improvement in CLL-related symptoms and cytopenias. Had this persisted, we would have considered changing his treatment to acalabrutinib or venetoclax with or without rituximab.

Additional adverse events of interest

In this article, we have thoroughly reviewed select adverse effects that require specific and specialized management. In this section, we will briefly review additional ibrutinib-related adverse events of interest, including diarrhea, dermatologic events, hypertension, and pneumonitis.

Diarrhea

Diarrhea is the most common ibrutinib-related adverse effect and is seen in ∼50% of patients.1618,61 However, the diarrhea is rarely severe, with <5% reporting grade ≥3 diarrhea.16,18 The incidence of diarrhea is highest during the first 6 months of therapy (∼50%) and drops rapidly after this time point (∼5% by 18 months).16,17 The diarrhea is typically short-lived, with a reported median duration of 6 to 20 days.18,61 The proposed mechanism of action for ibrutinib-related diarrhea is off-target inhibition of epidermal growth factor receptor (EGFR), as diarrhea is a known adverse effect seen with EG FR inhibitors.62 In our experience, ibrutinib-related diarrhea is usually self-limited and resolves with no intervention or minimal dietary modifications. As infections are also common in this population, stool samples should be sent for common pathogens to rule out infection. Otherwise, patients should be counseled to stay on the medication with treatment such as loperamide, as this side effect diminishes with time. In rare cases of grade ≥3 diarrhea (≥7 stools per day over baseline or need for hospitalization), ibrutinib should be held until diarrhea resolves to at least grade 2. We would recommend resuming ibrutinib at the same dose, with the option to reduce the dose if grade ≥3 diarrhea occurs a second time.

Dermatologic events

Dermatologic events, such as skin rash, are less common but often bothersome ibrutinib-related side effects. Rash has been reported in up to 27% of CLL patients receiving ibrutinib, with the vast majority classified as low grade.6 Two common variants of the rash have been described.63 The first is a nonpalpable, nonpruritic petechial rash likely related to ibrutinib-induced platelet dysfunction as already described in this article. The second variant is a palpable, sometimes pruritic rash, which may be related to ibrutinib’s off-target inhibition of EGFR.62 In our experience, these rashes are typically self-limited and do not require ibrutinib dose holds or reductions; however, they will quickly resolve with dose holds. Patients should be counseled to stay on the medication, and topical steroids or oral antihistamines can be used in patients with pruritic symptoms. Other common concerns of patients receiving ibrutinib therapy are brittle nails and textural hair changes (softening and straightening), reported in 67% and 26% of patients treated on one study.64 These adverse events do not require holding or reducing the dose of ibrutinib. Application of oil to the cuticle bed or supplementation of biotin may aid brittle nails.64,65 We have noted many cases of thickening and tightening of skin in the lower extremities, which we refer to as “tree trunk legs.” Cessation of ibrutinib generally results in resolution of this side effect. Other rare dermatologic toxicities have been reported, and management should be tailored to the patients symptom severity and tolerance of the toxicity.66,67

Hypertension

Hypertension is another notable adverse event associated with ibrutinib treatment and has been reported in up to 20% of patients, with ∼5% noted to be grade ≥3 (≥160/110 mm Hg).6,1618 Unlike most toxicities, the incidence of hypertension remains stable over time.17,18 The underlying mechanism for hypertension is unclear at this time. We recommend monitoring blood pressure in patients on ibrutinib. If hypertension is diagnosed, then we do not hold ibrutinib but medically manage the hypertension along with the patient’s primary care physician.

Pneumonitis

A very rare but life-threatening adverse effect associated with ibrutinib is pneumonitis.68 The mechanism for ibrutinib-associated pneumonitis is unknown. If a patient receiving ibrutinib develops progressive respiratory symptoms, then we recommend evaluation with imaging of the lungs. If imaging is abnormal, then we recommend evaluation for infection via bronchoscopic culture. If pneumonitis is suspected, then the patient should receive systemic corticosteroids until clinical and radiological resolution of the symptoms. For ibrutinib-induced pneumonitis, we recommend permanent discontinuation of ibrutinib and selection of alternative CLL therapy for the patient.

General recommendations

For the adverse events not specifically mentioned here, clinicians can follow the general recommendations for dose holds or reductions described in the package insert. The insert recommends holding ibrutinib for any grade ≥3 nonhematologic toxicities, grade ≥3 neutropenia with infection or fever, or grade 4 hematologic toxicities. The drug should be held until the toxicity recovers to grade 1 or baseline. After the first hold, the drug can be resumed at the same dose. After the second or third holds, ibrutinib can be reduced by 1 dose level. If a fourth hold is required, then ibrutinib should be discontinued and alternate therapy for CLL started. When managing ibrutinib-related toxicities, a dedicated clinical pharmacist can be helpful to review any new medications for interactions with ibrutinib, with careful attention to CYP3A4 metabolism. It should be noted that prolonged ibrutinib interruption is typically associated with a flare of CLL-related symptoms and has been associated with a shorter median progression-free survival in CLL patients.69 Although not extensively studied, there are some data to support similar clinical efficacy with reduced ibrutinib doses.70,71 There are some theoretical concerns that holding or reducing ibrutinib could promote resistance to therapy. As such, a patient who develops ibrutinib-related adverse effects should be evaluated by their treating physician and have a thorough discussion about the risks and benefits of holding or reducing ibrutinib vs switching to an alternative CLL therapy.

Conclusions

Ibrutinib is highly efficacious for the treatment of CLL; however, ibrutinib-related adverse events are common and have resulted in discontinuation of therapy in >20% of patients taking the drug in a real-world setting.10 In this article, we have reviewed adverse effects that require specific and specialized management but do not have the ability to address every adverse effect reported with ibrutinib. There are some adverse effects in which the management does not always require dose holds or reductions, such as arthralgia or hypertension. In contrast, there are some adverse events that nearly always require discontinuation of ibrutinib, such as the need for anticoagulation with warfarin or drug-induced pneumonitis. The incidence of the majority of adverse events decreases over time, and many patients are able to remain on ibrutinib therapy with management by the treating physician. In summary, the prescribing hematologist should be aware of common ibrutinib-related adverse events and educate their patients before starting therapy. These adverse events should be managed with careful consideration of drug interactions and with the assistance of a clinical pharmacist and consulting subspecialists as needed. The risks and benefits of continuing ibrutinib vs changing to an alternate CLL therapy should be reviewed with the patient, and an educated decision should be made for each individual patient.

Acknowledgments

The authors thank the many patients who have received ibrutinib and informed their strategy for managing adverse events arising from this highly impactful therapy.

J.C.B. is supported by the Four Winds Foundation, D. Warren Brown Foundation, Mr. and Mrs. Michael Thomas, the Sullivan CLL Research Foundation, and the National Institutes of HealthNational Cancer Institute (R35 CA197734). D.M.S. is supported by the National Institutes of Health, National Cancer Institute (K23 CA212271‐01).

Authorship

Contribution: D.M.S. and J.C.B. planned the sections of the paper through several detailed discussions; D.M.S. drafted the initial version of this paper, followed by detailed editing and discussion between both authors; and D.M.S. and J.C.B. approved the final manuscript.

Conflict-of-interest disclosure: J.C.B. has received research funding from Acerta Pharma, Genentech, Janssen, Verestem, and Pharmacyclics and is or has been a consultant (<$5000) for Acerta Pharma, Pharmacyclics, Jazz Pharmaceuticals, Gilead Pharmaceuticals, and Verastem Pharmaceutics for advice on drug development. D.M.S. has received research funding from the Lymphoma Research Foundation, Acerta Pharma, and Gilead and honoraria from Genentech.

Tags: