Jurnal Internasional Bagaimana saya memperlakukan T-cell kronis penyakit virus Epstein-Barr aktif

Jurnal Internasional

Bagaimana saya memperlakukan T-cell kronis penyakit virus Epstein-Barr aktif
Download Jurnal Disini

Pendahuluan

Sekitar 95% orang dewasa terinfeksi virus Epstein-Barr (EBV). Di hampir semua orang, virus ini laten dalam sel B. Beberapa orang yang memiliki kekebalan tubuh memiliki virus dalam sel B dan juga sel T. 12 Pada pasien lain, terutama yang di Asia dan Amerika Selatan dan Tengah, EBV terutama di sel, dengan tingkat EBV yang tinggi dalam darah dan infiltrasi jaringan dengan sel T yang terinfeksi virus. 34 Penyakit, yang telah dilaporkan kurang sering di Amerika Serikat, 5 disebut sebagai T-sel kronis EBV aktif (CAEBV). Pasien sering datang dengan demam, kelainan fungsi hati, hepatosplenomegali, limfadenopati, dan cytopenia. 6 Banyak komplikasi yang mengancam jiwa dapat terjadi, termasuk hemofagosit limfohistiositosis (HLH), aneurisma arteri koroner, gagal hati, dan sel-T limfoma. Meskipun sel T-CAEBV lebih sering dilaporkan pada anak-anak dan remaja, 6 penyakit ini baru-baru ini telah dilaporkan pada orang dewasa. 7 Penyakit pada orang dewasa tampaknya lebih agresif dan berkembang. lebih cepat daripada pada anak-anak. Penyakit ini mungkin memiliki jalur fulintan yang berbahaya atau akut dan sulit untuk diobati setelah disfungsi organ, terutama insufisiensi hati, terjadi. Beberapa pasien memiliki tingkat EBV yang tinggi dalam sel T di dalam darah dan penyakit yang terlokalisir pada kulit tanpa adanya gejala sistemik, yang dinamakan EBV hydroa vacciniforme, dan tentu saja mungkin indolen.

Laporan kasus

Kasus 1 [19659017SeorangwanitaAmerikaLatinberusia25tahunselamakehamilanketiganyamengembangkanikterusdemamdankedinginanAbnormalitasenzimhatitetapadadandiahipoalbuminemikdengankoagulopatidantrombositdalamkisaran90×109 / L, dan mengalami peningkatan bilirubin. Dia menjalani biopsi hati, yang menunjukkan hepatitis fokal ringan tanpa bukti infeksi yang jelas. Pencitraan resonansi magnetik abdomen mengungkapkan hepatomegali ringan, dan limpa adalah normal dalam ukuran. Pasien diikuti sebagai pasien rawat jalan, dan enzim hati membaik. Dia hamil lagi 1 tahun kemudian. Sekali lagi, ia mengembangkan peningkatan transaminase saat hamil. USG abdomen tidak menunjukkan kelainan apa pun, dan limpa tidak membesar. Dia menjalani biopsi hati lain, yang mengungkapkan limfosit sinusoidal fokal lobular. Pasien keguguran pada 20 minggu. Dia terus diikuti sebagai pasien rawat jalan dan berjalan dengan baik sampai 3 tahun kemudian, ketika dia mengalami demam dan demam yang berulang dari 102 ° F. Pasien menjalani biopsi hati ketiga, yang mengungkapkan campuran steatosis makro dan mikrovesikular. EBV RNA terdeteksi di hati. Tinjauan dari 3 biopsi hati yang diambil selama periode 4 tahun menunjukkan diagnosis infeksi CAEBV sel-T. Pasien diobati dengan CHOP (cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, dan prednisone) dan acyclovir. Namun, ia berkembang, dengan tingkat DNA EBV yang sangat tinggi> 200.000 eksemplar / μg DNA, demam hingga 104 ° F, tes fungsi hati yang abnormal (LFT, bilirubin 13 mg / dL), dan penyakit yang memburuk, dengan biopsi sumsum tulang mengkonfirmasikan hemophagocytosis. Dia diobati dengan jadwal yang terdiri dari bortezomib dan gansiklovir dan memiliki respons dramatis terhadap terapi ini, dengan tingkat DNA EBV-nya jatuh ke <100 salinan / μg DNA. Secara klinis, ia tidak demam dan tidak memiliki adenopati, dan LFT dan jumlah darah lengkapnya normal.

Diagnosis pasien adalah CAEBV sel T. Penyakitnya seperti lilin dan berkurang, dengan awalnya merupakan jalan yang relatif malas, yang diperburuk dengan penekanan kekebalan kehamilan. Dia kemudian menerima transplantasi sel hematopoietik alogenik (HCT) dari donor EBV + 8/10 HLA-tidak cocok menggunakan rejimen intensitas rendah (alemtuzumab diberikan secara distal dari hari ke-14, fludarabine 150 mg / m 2dan melphalan 140 mg / m 2), tetapi engraftment gagal, dengan peningkatan cepat dalam kadar DNA EBV-nya. Transplantasi kedua dicoba, tetapi pasien meninggal sebelum engraftment komplikasi perdarahan.

Meskipun pasien ini awalnya disajikan dengan kasus subakut CAEBV sel-T, setelah periode 4 tahun, ia kemudian disajikan dengan tanda dan gejala khas dari presentasi akut. Oleh karena itu, kasus ini menggambarkan kesulitan yang dihadapi klinisi mengenai penentuan waktu HCT allogeneic tanpa manfaat retrospectoscope.

Case 2

Seorang bocah putih berusia 12 tahun datang dengan ruam pustular berulang di wajah dan punggungnya. tangan. Ruam itu dikaitkan dengan paparan sinar matahari. Ini akan dimulai sebagai papula eritematosa yang cepat menjadi pustular dan kemudian sembuh dengan jaringan parut. Biopsi lesi menunjukkan infiltrasi sel T, beberapa dengan atypia. Hibridisasi in situ untuk RNA EBV menunjukkan bahwa sel T mengekspresikan EBV-encoded RNA (EBER). Pemeriksaan lebih lanjut menunjukkan jumlah darah lengkap normal dan diferensial, kimia normal dan LFT, dan tingkat normal imunoglobulin dan CD4, CD8, CD20, dan sel pembunuh alami (NK). Tidak ada bukti klon sel-T dalam darah. EBV viral capsid antigen (VCA) immunoglobulin M negatif, dan EBV VCA immunoglobulin G positif, mengindikasikan infeksi sebelumnya. Reaksi berantai polimerase DNA EBV dalam darah adalah 580.000. Penyortiran limfosit dalam darah perifer menunjukkan bahwa EBV didominasi pada sel T. Pasien tidak memiliki riwayat infeksi berat sebelumnya. Tidak ada riwayat keluarga dari ruam, limfoma, atau kanker lain yang serupa. Pasien telah diikuti selama 6 tahun, dan selain ruam yang disebabkan oleh paparan sinar matahari, dia tidak memiliki masalah lain. Tingkat EBV-nya tetap di kisaran 400.000 hingga 600.000 / mL.

Diagnosis pasien adalah EBV hydroa vacciniforme. Penyakit pasien ini berbagi banyak fitur CAEBV sel T, dengan tingkat EBV yang tinggi dalam darah di sel T dan RNA EBV pada sel T di kulit. Banyak pasien dengan EBV hydroa vacciniforme yang tidak memiliki gejala sistemik yang terkait, seperti demam, keringat malam, penurunan berat badan, atau hepatitis, mungkin memiliki periode kesehatan yang panjang, dengan hanya keterlibatan kulit episodik, dan tidak dapat mengembangkan disfungsi organ atau T- limfoma sel. 8

Biologi sel-T CAEBV

EBV dikenal untuk memasukkan sel B oleh lampiran virus ke CD21 pada permukaan sel; Namun, sebagian besar penelitian menunjukkan bahwa CD21 tidak hadir pada sel T atau hadir pada tingkat rendah. CD21 tidak ada dari permukaan EBV + sel T 1; Namun, ada kemungkinan bahwa CD21 mungkin ada pada sel dan kemudian diturunkan setelah infeksi EBV. Tidak pasti bagaimana virus memasuki sel T. EBV tipe 2 dapat menginfeksi sel T in vitro 9; Namun, sebagian besar infeksi dengan EBV di luar khatulistiwa Afrika dan New Guinea adalah dari tipe EBV 1. Selain CAEBV sel-T, EBV hadir dalam sel T anak-anak Kenya sehat yang terinfeksi EBV tipe 2, 10 dalam persentase kecil amandel, 11 dan dalam sel T dari beberapa pasien dengan limfoma sel T atau HLH.

Pasien dengan sel T-CAEBV sering memiliki EBV + T -sel clone dalam darah, meskipun oligoclonal dan polyclonal EBV + Sel T juga telah terdeteksi. 12 Sel T yang terinfeksi EBV dapat menjadi CD4 + atau CD8 +. Sel T sering mengekspresikan satu set terbatas gen latensi EBV, EBV nuclear antigen 1 (EBNA1), dan protein membran laten 1 dan 2. Meskipun protein virus ini dikenali oleh sel T sitotoksik pada orang yang sehat, pasien dengan CAEBV sering memiliki jumlah yang berkurang. EBV-spesifik CD8 T sel 13 dan mengganggu aktivitas sel T sitotoksik EBV-spesifik. 1415

Sitokin serum atau plasma sering meningkat dalam darah, termasuk interleukin-1β (IL-1β), IL-6, IL-10, IL-13, tumor necrosis factor α, dan interferon-γ (IFN-γ). 512 Peningkatan kadar beberapa sitokin ini, terutama IFN-γ, tumor necrosis factor α, dan IL-6, dapat berkontribusi terhadap pengembangan HLH. Dalam serangkaian besar pasien, HLH sering dikaitkan dengan EBV dalam sel T CD8 3

Genetika sel T-CAEBV

sel T-CAEBV jauh lebih umum pada orang-orang keturunan Asia dan Selatan atau Amerika Tengah daripada kulit putih. Alasan untuk ini tidak jelas, tetapi kemungkinan hasil dari predisposisi genetik. HLA-A * 26 lebih umum pada orang-orang dari Jepang dan Taiwan daripada Amerika Serikat, dan alel HLA ini dikaitkan dengan peningkatan frekuensi CAEBV di Jepang dan Taiwan. 16 Sejauh ini, mutasi garis kuman memiliki belum diidentifikasi dalam CAEBV sel T, meskipun mutasi somatik pada sel T yang terinfeksi EBV mungkin ada. Studi terbaru menunjukkan bahwa mutasi pada DDX3X telah terdeteksi pada sel T / NK dari pasien dengan CAEBV. 17DDX3X mengkodekan sebuah RNA helicase yang penting untuk pelonggaran RNA dan memiliki peran dalam regulasi transkripsi, sinyal sel, dan replikasi virus. Mutasi pada DDX3X telah dikaitkan dengan mutasi somatik dalam berbagai keganasan, termasuk leukemia limfoblastik T-sel akut, leukemia limfositik kronis, limfoma sel NK / T, dan medulloblastoma. 18

Diagnosis T-cell CAEBV

Kami mendefinisikan sel T-CAEBV sebagai penyakit kronis (berlangsung setidaknya 6 bulan), dengan tingkat EBV yang tinggi dalam darah perifer, di mana virus ini terutama dalam sel T, dan infiltrasi jaringan dengan EBV + sel T pada orang yang tidak memiliki immunodeficiency yang dikenal. Meskipun definisi standar telah menjadi penyakit yang berlangsung selama 6 bulan, beberapa pasien dapat hadir dengan kursus yang lebih akut, mungkin dengan gejala yang tidak sepenuhnya dihargai, dan keputusan mengenai terapi tidak dapat menunggu berbulan-bulan. Penelitian yang lebih baru telah menggunakan definisi penyakit setidaknya 3 bulan dalam durasi. 19

Pasien dengan CAEBV sel T memiliki tingkat virus yang tinggi dalam darah. Virus ini hadir terutama di sel T. Dalam sebuah penelitian dari 108 pasien dengan penyakit limfoproliferatif sel T dan NK (80 di antaranya memiliki CAEBV), meskipun kuantitas EBV DNA diukur dalam plasma atau dalam sel mononuklear darah perifer (PBMC) menunjukkan korelasi yang signifikan, tingkat EBV DNA dalam plasma ∼10 kali lipat lebih rendah dalam PBMC pada pasien dengan CAEBV, dan EBV DNA tidak terdeteksi dalam plasma dalam 15 (14%) dari 108 pasien. 3 Oleh karena itu, kami mendukung kuantisasi EBV di seluruh darah atau PBMC daripada dalam plasma. Kebanyakan EBV DNA dalam plasma dari orang-orang dengan CAEBV tidak sensitif, menunjukkan itu tidak di virion tetapi kemungkinan dilepaskan dari sel-sel mati. 12 Studi sebelumnya CAEBV menggunakan tingkat tinggi antibodi terhadap EBV VCA atau antigen awal sebagai bagian dari kriteria diagnostik 20; pada saat itu, tes dilakukan dengan tes imunofluoresen dari serum encer. Titer antibodi spesifik EBV sangat bervariasi dalam kontrol 21; Oleh karena itu, titer antibodi tidak spesifik untuk diagnosis infeksi aktif kronis. Selain itu, penilaian antibodi spesifik EBV sekarang dilakukan dengan menggunakan tes immunosorbent terkait enzim, yang kurang berguna untuk kuantifikasi pada titer tinggi. Dengan demikian, kuantifikasi EBV DNA polymerase chain reaction dalam darah telah menggantikan titer antibodi EBV dalam diagnosis CAEBV.

Diagnosis diferensial CAEBV sel T termasuk NK-sel dan CAEBV sel B serta penyakit EBV limfoproliferatif lainnya, yang terjadi setelah transplantasi atau pada pasien dengan HIV. CAEBV sel T dapat dibedakan dari CAEBV sel NK atau B-sel baik dengan mengidentifikasi jenis sel yang terinfeksi EBV dalam jaringan atau dengan menyortir darah perifer dan menghitung jumlah salinan DNA EBV dalam sel T, B, dan NK. Penting untuk mengesampingkan penyebab yang diketahui dari immunodeficiency yang didapat atau bawaan. CAEBV sel NK memiliki prognosis yang agak lebih baik daripada penyakit sel T, 22 meskipun kedua penyakit biasanya memerlukan transplantasi untuk penyembuhan (seperti yang dijelaskan dalam “HCT”). Pasien dengan hydroa vacciniforme atau HLH dapat memiliki EBV dalam sel T, tetapi yang pertama sering memiliki penyakit terbatas pada kulit; yang terakhir memiliki penyakit akut, dan jika mereka menanggapi penekanan kekebalan dan tidak memiliki kelainan genetik atau penyakit sistem saraf pusat, mereka sering memiliki prognosis jangka panjang yang baik.

Pendekatan terapi

CAEBV sel-T adalah Salah satu gangguan terkait limfoproliferatif sel T / NK perwakilan EBV, menurut kriteria diagnostik saat ini. 19 Terapi konvensional di masa lalu untuk sel T-CAEBV sudah termasuk obat antivirus dan / atau agen imun-modulatory seperti sebagai IFN-γ, IL-2, kortikosteroid, atau siklosporin A. Semua strategi ini telah digunakan tanpa manfaat yang jelas, dan saat ini, pendekatan pengobatan standar belum ditetapkan. Kami menyediakan algoritma yang telah kami gunakan untuk pendekatan kami pada pasien dengan CAEBV sel T (Gambar 1).

Gambar 1.

Algoritma untuk evaluasi dan pengobatan EBV aktif kronis. allo, alogenik; CNS, sistem saraf pusat; DA-EPOCH, dosis-disesuaikan etoposide, prednison, vincristine, siklofosfamid, dan doxorubicin; GCV, gansiklovir; SAHA, asam hidroksamat suberoylanilide; SENYUM, dexamethasone, methotrexate, ifosfamide, l-asparaginase, dan etoposide.

Terapi Imunomodulator

Beberapa kasus pasien yang diobati dengan terapi imunosupresif, termasuk kortikosteroid, siklosporin, atau azathioprine, memiliki menunjukkan bahwa terapi tersebut dapat meringankan gejala sementara tetapi tidak memberikan efek yang langgeng pada setiap pasien. 35 Kelompok Jepang menggunakan terapi imunomodulator sebagai langkah 1 dari 3 langkah pendekatan untuk pengobatan CAEBV sel T. Ketika seorang pasien didiagnosis dengan CAEBV, mereka segera memulai langkah 1, yaitu prednisolone, cyclosporine A, dan etoposide, 23 tetapi rejimen pengobatan ini kemudian segera diikuti oleh langkah 2 (kemoterapi) dan HCT allogeneic (langkah 3).

Metilprednisolon dosis tinggi berdenyut (2 mg / kg per hari) atau prednison (hingga 1,5 mg / kg per hari) mungkin diperlukan untuk kasus CAEBV sel T berat. Untuk pasien dengan gejala dan tanda HLH, HLH harus diobati dengan terapi HLH-directed termasuk deksametason dan etoposide. 2425 Alternatifnya, jika pasien saat ini tidak menunjukkan gejala (yaitu, dalam remisi) ) atau tanda-tanda dan gejala HLH (mis. demam, keringat malam, penurunan berat badan, LFT abnormal, kadar feritin abnormal) tidak ada dan pasien tampak terlalu baik untuk menjalani kemoimmunoterapi, pemantauan dan pengamatan yang cermat dapat dipertimbangkan sampai kondisi memburuk. Namun, ada beberapa ketidaksepakatan di antara para ahli dalam hal ini, karena sebagian besar pasien pasti membutuhkan perawatan intensif.

Terapi antivirus

Terapi antivirus dengan acyclovir menghambat polimerase DNA virus tetapi bukan polimerase sel host. Oleh karena itu, meskipun acyclovir menghambat replikasi virus litik, yang terjadi pada sel epitel, ia hampir tidak memiliki efek pada virus ketika limfosit membelah dan menggunakan polimerase sel host untuk mereplikasi DNA virus. Secara teori, terapi antiviral mungkin memiliki efek pada awal infeksi primer, ketika virus bereplikasi dalam sel dan menyebar ke sel lain. Namun, setelah infeksi EBV ditegakkan, asiklovir tidak memiliki efek pada sel T yang terinfeksi virus di CAEBV sel T.

Menargetkan sel T yang terinfeksi EBV

Untuk pasien dengan gejala (tanpa HLH), kami berhipotesis bahwa 1 kemungkinan strategi yang efektif termasuk menggabungkan gansiklovir, agen antiviral, dengan obat-obatan yang dapat menginduksi ekspresi gen litik pada sel T yang terinfeksi EBV (Gambar 2). The EBV akhir + sel T terinfeksi tahan terhadap jenis nukleosida-jenis antivirus karena obat-obatan tidak diaktifkan dalam sel-sel ini sebagai EBV-protein kinase (BGLF4) tidak diungkapkan. 26 Histone deacetylase inhibitor seperti vorinostat atau romidepsin, inhibitor proteasome seperti bortezomib, dan asam lemak rantai pendek seperti butirat menginduksi ekspresi protein kinase EBV pada sel yang terinfeksi secara laten, yang memfosforilasi gansiklovir, yang mengakibatkan kematian sel. Salah satu contoh dari strategi tersebut adalah menggunakan jadwal bortezomib (velcade) dan ganciclovir (atau valganciclovir oral) sesuai percobaan klinis sebelumnya yang menargetkan EBV + limfoma (terdaftar di www.clinicaltrials.gov sebagai # NCT00093704). Meskipun ada keberhasilan anekdotal dalam pengalaman kami, belum ada laporan komprehensif yang mendokumentasikan tingkat respons dan kemanjuran pendekatan ini. Biasanya, pasien menerima bortezomib (1,3 mg / m 2) IV selama 3 hingga 5 detik pada hari 1, 4, 8, dan 11 dan menerima ganciclovir IV dua kali sehari pada hari 1 hingga 14. Kami juga mengusulkan bahwa penting untuk menggunakan gansiklovir dan bukan asiklovir dalam pengaturan ini. Gansiklovir terfosforilasi adalah racun dan membunuh sel yang terinfeksi, sedangkan asiklovir terfosforilasi tidak membunuh sel yang terinfeksi (meskipun itu menghambat replikasi virus). Meskipun valgansiklovir oral dapat digunakan sebagai pengganti gansiklovir, kami merekomendasikan untuk memulai dengan gansiklovir terlebih dahulu dan kemudian, ketika viral load lebih terkontrol, beralih ke formulasi oral.

Gambar 2.

Perawatan EBV-terinfeksi limfosit dengan bortezomib atau histone deacetylase (HDAC) inhibitor bersama dengan GCV dapat menginduksi apoptosis sel yang terinfeksi. Sel T yang terinfeksi EBV mengandung EBV DNA episom (A). Penghambat Bortezomib dan HDAC menginduksi replikasi virus dan ekspresi EBV PK (B). GCV difosforilasi oleh virus PK, menghasilkan penghambatan replikasi EBV; GCG terfosforilasi menginduksi penangkapan siklus sel dan apoptosis sel yang terinfeksi virus (C). P, fosfat; PPP, triphosphate.

Perawatan harus diulang setiap 21 hari untuk maksimal 3 program. Kami merekomendasikan hal-hal berikut untuk gangguan hati: untuk gangguan ringan (bilirubin ≤1 kali batas atas normal [ULN] dan aspartat aminotransferase> UNL atau bilirubin> 1-1,5 kali ULN), tidak ada penyesuaian dosis awal yang diperlukan; untuk moderat (bilirubin> 1,5-3 kali ULN) atau gangguan berat (bilirubin> 3 kali ULN), kurangi dosis awal menjadi 0,7 mg / m 2 pada siklus pertama; berdasarkan toleransi pasien, eskalasi dosis hingga 1 mg / m 2 atau pengurangan dosis lebih lanjut hingga 0,5 mg / m 2 dalam siklus berikutnya dapat dipertimbangkan.

Demikian pula, arginine butyrate di kombinasi dengan gansiklovir diberikan kepada 15 pasien dengan keganasan resisten EBV + limfoid sel B atau NK / T-sel. Ganciclovir diberikan dua kali sehari pada dosis standar, dan butirat arginin diberikan dengan infus kontinyu dalam eskalasi dosis intrapatien, dari 500 mg / kg per hari hingga 2000 mg / kg per hari, seperti yang ditolerir, untuk siklus 21 hari. Sepuluh dari 15 pasien menunjukkan tanggapan antitumor yang signifikan, dengan 4 responden lengkap dan 6 responden parsial (PR) dalam 1 siklus pengobatan. Di antara responden lengkap, 1 pasien memiliki limfoma sel NK / T ekstranodal, dan 1 pasien memiliki limfoma sel T perifer. Di antara responden parsial, 1 pasien memiliki limfoma sel NK / T ekstranodal, dan 1 pasien memiliki limfoma sel T yang subkutan seperti pannikulitis. Kombinasi arginine butyrate dan ganciclovir dirasakan dapat ditoleransi dengan cukup baik, dengan aktivitas biologis in vivo. 27 Namun, saat ini, obat ini tidak tersedia untuk penggunaan klinis.

Oleh karena itu, pendekatan lain akan untuk menggunakan histone deacetylase inhibitor romidepsin, yang merupakan inducer kuat dari replikasi EBV dan dalam kombinasi dengan gansiklovir telah terbukti membunuh sel yang terinfeksi virus secara in vitro dan dalam model tikus. 28 Romidepsin juga secara nyata menginduksi EBV replikasi pada pasien dan mengakibatkan peningkatan enzim hati dan demam pada limfoma sel NK / T. 29 Obat ini disetujui untuk pengobatan limfoma sel T kutan. Oleh karena itu, ketika diberikan dengan gansiklovir, romidepsin dapat digunakan sebagai alternatif untuk bortezomib untuk CAEBV sel T, meskipun pemantauan klinis yang dekat akan menjadi penting.

Strategi imunomodulator / T-sel lainnya yang terarah telah mencoba memasukkan IFN-α, hydroxyurea , dan lenalidomide, tidak ada yang menunjukkan keberhasilan yang kuat. 30 Penghambat HSP90 juga telah terbukti membunuh sel B yang terinfeksi EBV dan sel T dengan mengurangi tingkat EBV EBNA1 dan LMP1. Dalam 1 penelitian, pengobatan sel dengan HSP90 ganetespib juga mengurangi tingkat Akt terfosforilasi, menunda onset EBV + limfoma sel B, dan kelangsungan hidup yang lama pada tikus SCID. 31 Pengobatan pasien dengan CAEBV sel-T dengan ganetespib mengurangi persentase EBV + sel T dalam darah perifer. 32

Kemoterapi

Waktu kemoterapi adalah sumber perdebatan. Kemoterapi dapat secara signifikan mengurangi aktivitas penyakit serta beban sisa sel T yang terinfeksi EBV. Meskipun lebih disukai untuk secara substansial mengurangi viral load (idealnya ke 0) sebelum HCT, dalam prakteknya ini biasanya tidak mungkin. Tujuan utama kemoterapi adalah mengendalikan penyakit visceral untuk mengurangi risiko komplikasi yang terkait dengan HCT. Rejimen kemoterapi yang digunakan telah termasuk DA-EPOCH dan CHOP, yang telah berhasil digunakan untuk mengobati pasien dengan limfoma sel T. 3334 Selain itu, SMILE, kemoterapi yang menjanjikan untuk NK -sel keganasan, juga menunjukkan beberapa keberhasilan dalam subset pasien dengan CAEBV sel T, meskipun jumlahnya masih kecil. 2335

Untuk pasien dengan tanda dan gejala HLH, memulai pengobatan HLH-directed diperlukan. Data terbaru menunjukkan bahwa protokol HLH-94, yang mencakup terapi induksi 8 minggu dengan dexamethasone, etoposide, dan metotreksat intratekal (ketika penyakit sistem saraf pusat hadir), lebih disukai daripada protokol HLH-2004, yang menggerakkan dosis siklosporin ke awal induksi dan menambahkan hidrokortison ke terapi intratekal. Tujuan utamanya adalah untuk menekan proses inflamasi yang mengancam kehidupan yang mendasari HLH dan transisi ke terapi lanjutan sebagai jembatan untuk transplantasi sumsum tulang alogenik. 2425

Terapi sel T EBV-spesifik

Penelitian telah menunjukkan bahwa sel T EBV spesifik autolog yang diarahkan ke LMP1 dan LMP2 menginduksi tanggapan klinis pada pasien dengan EBV + limfoma Hodgkin dan NK / T- sel limfoma non-Hodgkin tanpa toksisitas signifikan 3637 Namun, data menunjukkan bahwa penggunaan sel T autologus khusus untuk antigen EBV bukan merupakan pendekatan yang efektif untuk CAEBV sel-T, dengan semua pasien akhirnya mengalami kemajuan setelah terapi sel T autologus. 37 Bagi banyak pasien dengan penyakit kambuh atau refrakter dan terutama pasien dengan CAEBV, HCT allogeneic saat ini menawarkan satu-satunya pendekatan kuratif, seperti yang dibahas dalam “HCT.” Oleh karena itu, f Keterbatasan memasukkan sel-sel T TMP yang khusus donor yang diturunkan pasca-transplantasi ke dalam pasien dengan CAEBV sel-T juga telah dievaluasi. 38 Temuan awal ini mendukung pendapat bahwa sel-sel T LMP-spesifik yang berasal dari donor harus diberikan lebih awal. posttransplantation ketika pasien dalam pengampunan.

HCT

Ulasan retrospektif dari Jepang dan Amerika Serikat tentang riwayat alami CAEBV menunjukkan bahwa kebanyakan pasien meninggal dalam 10 hingga 15 tahun diagnosis tanpa adanya HCT. 573940 Kematian biasanya hasil dari kegagalan organ (terutama gagal hati), sindrom hemophagocytic, atau limfoma.

Terbesar menerbitkan seri HCT untuk sel T-CAEBV berasal dari Jepang. Dalam review baru-baru ini, 63 pasien dengan CAEBV yang dikontrol setelah kemoterapi menjalani apa yang disebut HCT terencana. 23 Kelangsungan hidup 3 tahun bebas-peristiwa dan kelangsungan hidup keseluruhan 3 tahun (OS; ± standar deviasi [SD] ) keduanya 87,3% ± 4,2% dalam pengaturan ini. Awalnya, pada akhir 1990-an, pengkondisian HCT untuk penyakit ini sepenuhnya myeloablative, tetapi baru-baru ini, rejimen pengenceran dengan intensitas rendah (RIC) telah digunakan. Namun, rejimen pengondisian yang optimal masih belum diidentifikasi untuk semua pasien. Kelompok Jepang menegaskan bahwa pendekatan RIC tepat ketika didahului oleh keberhasilan penggunaan multidrug kemoterapi untuk mendapatkan kontrol penyakit. Dalam seri yang sama menggunakan pendekatan HCT yang direncanakan, pasien (n = 54) menerima rejimen RIC menggunakan fludarabine, melphalan, ATG, prednisone, dan etoposide mencapai 3 tahun OS (± SD) 90,7% ± 4,0% vs 66,7% ± 15,7% pada pasien (n = 9) menerima rejimen myeloablative sepenuhnya (yaitu, total-iradiasi tubuh [12 Gy] dan siklofosfamid 120 mg / kg dan etoposida 900 mg / m 2; P <.05).

Sekali lagi, dalam pengaturan yang direncanakan ini, tidak ada perbedaan signifikan yang diamati antara RIC ditambah transplantasi darah tali pusat (n = 27; 3-tahun OS [± SD]92,6% ± 5,0%), RIC plus HCT (n = 21; 3-tahun OS [± SD]90,5% ± 6,4%), dan RIC ditambah transplantasi sel induk darah perifer (n = 6; 3-tahun OS [± SD]83,3% ± 15,2%; P = .74). Kegagalan engraftment dikatakan ditingkatkan ketika tambahan melphalan 70 mg / m 2 ditambahkan ke rejimen RIC pada hari ke-8, dengan tingkat engraftment lengkap meningkat dari 6 (66,7%) dari 9 hingga 11 (100% ) dari 11 (P = .04). Baru-baru ini, Jaringan Uji Coba Transplantasi Darah dan Sumsum Marrow menyelesaikan RICHI (Pengurangan Intensitas Pendingin untuk Sindroma Hemophagocytic atau Imunitas Primer Kekurangan Primer), yang termasuk CAEBV sel T (protokol 1204). Dalam percobaan ini, pasien menerima alemtuzumab 0,2 mg / kg pada hari −14, −13, −12, −11, dan −10, fludarabine 30 mg / m 2 pada hari −8, −7, - 6, −5, dan −4, melphalan 140 mg / m 2 pada hari −3 dengan siklosporin, dan prednison untuk profilaksis penyakit graft-versus-host. Alasannya adalah bahwa alemtuzumab mungkin memiliki efek sementara pada CD52 + sel CAEBV sel T, dan tambahan, alemtuzumab menekan makrofag yang bertanggung jawab untuk sindrom hemophagocytic.

Pada tahun 2011, kami menerbitkan pengalaman kami dengan HCT untuk pasien dengan sel T-CAEBV selama 28 tahun terakhir di Amerika Serikat. 5 Tiga pasien dengan CAEBV T- atau T / NK menerima HCT untuk penyakit persisten diikuti oleh sel T khusus EBV / LMP. Dua pasien menerima rejimen ablatif penuh dengan alemtuzumab (busulfan plus siklofosfamid berbasis atau siklofosfamid plus total-iradiasi tubuh berdasarkan), dan 1 pasien menerima transplantasi RIC dengan thiotepa, siklofosfamid, dan fludarabine. Pasien yang menerima rejimen berbasis bisulfan plus cyclophosphamide meninggal karena penyakit, tetapi pasien lain (1 dengan donor saudara kandung 5/6 yang tidak cocok dan 1 dengan donor tidak terkait 5/6) tetap hidup tanpa penyakit untuk> 1 tahun. Saat ini, kami sedang dalam proses pengumpulan data retrospektif dari> 40 pasien dengan CAEBV sel T yang dirawat di Amerika Serikat selama 5 tahun terakhir untuk memperoleh data yang lebih baru.

Dengan meningkatnya pengalaman, ada pendapat yang berkembang bahwa HCT harus dimulai pada awal proses penyakit. Namun, waktu aktual HCT masih menjadi sumber perdebatan di antara para ahli. Some experts recommend that patients with T-cell CAEBV who are stable should be monitored closely and have a donor identified but not undergo transplantation until the first sign of clinical or laboratory result deterioration. Other experts believe that the safety of allogeneic HCT has improved so substantially that although the manifestations of CAEBV may temporarily be self-limiting, requiring minimum supportive care or only immune suppression, the later in their course that patients are referred for definitive curative therapy (eg, HCT), the more they are at risk for complications, morbidity, and relapse post-HCT. Furthermore, once the disease process becomes fulminant, the prognosis is drastically reduced, because the patient may no longer be eligible for HCT, and if he or she is able to tolerate HCT, the chance of relapse is substantially increased.

Download Jurnal Disini

Tags: