Jurnal Internasional Bagaimana saya memperlakukan fase ledakan dari neoplasma myeloproliferative kromosom-negatif di Philadelphia

Download Jurnal Disini

Abstrak

The klasik kromosom Philadelphia (Ph) -negatif neoplasma myeloproliferative (MPN) adalah kelompok heterogen penyakit sel induk hematopoietik, ditandai dengan diaktifkan JAK / STAT signaling dan mimikri fenotip yang signifikan, termasuk kecenderungan untuk evolusi untuk penyakit fase ledakan myeloid. Pilihan terapeutik yang efektif terbatas untuk pasien dengan Ph MPNs dalam fase ledakan (MPN-BP), dan transplantasi sel induk alogenik adalah satu-satunya obat yang diketahui. Peningkatan pemahaman kita tentang patogenesis molekuler dari kelompok penyakit ini, ditambah dengan meningkatnya ketersediaan agen yang ditargetkan, memiliki potensi untuk menginformasikan pendekatan terapeutik subset khusus yang baru. Pada akhirnya, kemajuan dalam MPN-BP akan bergantung pada penyelidikan klinis dan translasi yang prospektif dengan tujuan menghasilkan intervensi pengobatan yang lebih efektif. Ulasan berbasis kasus ini menyoroti heterogenitas molekuler dan klinis MPN-BP dan menggabungkan algoritme pengobatan yang menggarisbawahi pentingnya pendekatan yang dipersonalisasi untuk kelompok penyakit yang menantang ini.

Pendahuluan

Kromosom Philadelphia klasik (Ph) – neoplasma myeloproliferative negatif (MPN), termasuk trombositemia esensial (ET), polycythemia vera (PV), dan myelofibrosis primer (PMF), adalah kelompok heterogen penyakit sel induk hematopoietik yang ditandai oleh mutasi pengemudi di JAK2Gen CALRdan MPL yang menghasilkan aktivasi jalur pensinyalan JAK / STAT. 13 Secara fenotipik, penyakit ini berbagi kecenderungan variabel untuk komplikasi trombovaskular, gejala konstitusional, transformasi myelofibrotic terang-terangan, dan evolusi ke fase ledakan myeloid. 4 Istilah PMF dalam fase ledakan dan pasca-PV / E T myelofibrosis (MF) dalam fase ledakan diciptakan oleh Kelompok Kerja Internasional untuk Penelitian dan Pengobatan Myelofibrosis sebagai pengakuan atas perbedaan klinis dan biologis yang signifikan antara leukemia akut yang berevolusi dari Ph MPNs dan leukemia myeloid akut (AML). ) timbul de novo. 5 Secara kolektif, transformasi leukemia dari Ph MPN, didefinisikan sebagai ≥20% mieloblas dalam darah perifer dan / atau sumsum tulang pada individu dengan MPN yang sudah ada sebelumnya , sering disebut sebagai fase ledakan MPN (MPN-BP). 6

Tidak ada pendekatan standar untuk pengelolaan MPN-BP, dan hasilnya umumnya buruk. Kelangsungan hidup rata-rata adalah dalam rentang 3-5 bulan dalam seri retrospektif yang diterbitkan, bahkan dalam konteks kemoterapi induksi intensif. 7 11 Transplantasi sel induk alogenik (SCT) adalah satu-satunya pendekatan yang dilaporkan memiliki potensi untuk secara signifikan mengubah sejarah alam MPN-BP, tetapi penerapan secara historis terbatas oleh sifat refrakter dari penyakit ini dan usia yang lebih tua (usia rata-rata di pertengahan 60-an hingga awal 70-an) dari pasien pada saat presentasi.

Meskipun hasil yang mengecewakan ini, ada alasan untuk rasa optimisme baru berdasarkan peningkatan pemahaman kita tentang mekanisme biologis yang mendorong kelompok gangguan yang berbeda ini, serta meningkatnya ketersediaan agen dan pendekatan baru. Dalam ulasan berbasis kasus ini, saya akan menyoroti beberapa kasus yang menggambarkan strategi terapi kontemporer dan tantangan dalam kelompok penyakit prognosis yang buruk ini.

Siapa yang berisiko tinggi mengalami transformasi menjadi MPN-BP?

hasil yang kurang baik secara historis terkait dengan MPN-BP, identifikasi pasien dengan Ph MPNs pada risiko tinggi transformasi fase ledakan myeloid dapat memfasilitasi intervensi dini, seperti SCT alogenik. Faktor risiko yang terkait dengan transformasi leukemia (Tabel 1), termasuk clinicopathologic 12 25 dan sitogenetika atau faktor risiko molekuler / genetik. 1826 19 19 33 Kemampuan prediksi faktor-faktor ini untuk evolusi ke MPN-BP adalah variabel dan terbatas oleh heterogenitas fitur penyakit, ditambah dengan sifat retrospektif dari sev eral diterbitkan seri. 34

Tabel 1.

Faktor risiko untuk evolusi ke MPN-BP

Secara umum, pasien berisiko tinggi MPN-BP (Tabel 1) di siapa transplantasi alogenik harus dipertimbangkan termasuk mereka dengan MF yang memiliki Dynamic International Prognostic Scoring System menengah 2 atau penyakit berisiko tinggi (ada konsensus yang mapan dalam hal ini), kariotipe yang tidak menguntungkan, peningkatan sirkulasi ledakan, ketergantungan transfusi, atau trombositopenia. [19659052] 35 Pasien dengan fase percepatan penyakit (MPN-AP), sering hanya didefinisikan sebagai 10% hingga 19% ledakan, memiliki kelangsungan hidup rata-rata <2 tahun 1836 [19659008] dan patut dipertimbangkan untuk strategi pengobatan yang serupa dengan yang digunakan untuk MPN-BP, termasuk SCT alogenik.

Penelitian terbaru telah menyoroti pentingnya faktor genetik dan lingkungan pejamu, stres hematopoietik, dan penuaan dalam kecenderungan untuk hematopoiesis klonal dan di fasiliti ng dominasi klonal dan munculnya fenotipe MPN. 313739 Jalur evolusioner yang mengarah ke ekspansi klonal, termasuk akuisisi tambahan yang merusak mutasi (Gambar 1) yang mempromosikan evolusi klonal dan perkembangan terhadap MPN-BP, baru-baru ini ditinjau. 1 Profil mutasi MPN-BP berbeda dari AML yang timbul de novo dan ditandai oleh mutasi di IDH1 / 2TET2SRSF2ASXL1dan TP53. 112629304042 Sebaliknya, mutasi pada NPM1FLT3yang merupakan ciri khas dari AML de novo, jarang terjadi di MPN-BP. Analisis retrospektif dari sampel berpasangan yang diperoleh dari pasien dengan JAK2 V617F-mutan MPN selama fase kronis dan pada saat transformasi ke MPN-BP telah menunjukkan kemungkinan> 1 jalur evolusi untuk leukemogenesis. Dalam beberapa kasus, seperti yang diharapkan, ledakan leukemia menunjukkan ketekunan klon V617F JAK2. Namun dalam kasus lain, JAK2 -mutant MPNs berevolusi menjadi klon wild-type JAK2 di MPN-BP, menunjukkan adanya common JAK2 V617F kloning leluhur atau kemungkinan bahwa MPN adalah biclonal sejak awal. 4344

Gambar 1.

Jalur evolusioner ke MPN-BP. Setelah akuisisi JAK2 V617F atau mutasi driver serupa oleh sel induk hematopoietik (digambarkan dalam warna kuning), faktor genetik pejamu, epigenetik, dan mikro-lingkungan dapat memfasilitasi munculnya hematopoiesis klonal asimptomatik (digambarkan dalam warna hijau), ekspansi klonal berikutnya, dan munculnya fenotipe MPN (digambarkan sebagai doublet sel hijau). Akuisisi mutasi tambahan, termasuk mutasi berisiko tinggi (ASXL1IDH1 / 2SRSF2EZH2TP53), dapat menyebabkan evolusi klonal dan perkembangan penyakit dan akhirnya dapat berujung pada MPN-BP (digambarkan sebagai perkembangan / klaster sel darah merah).

Pengobatan MPN-BP: kemoterapi intensif

Pendekatan terapeutik dalam MPN-BP berkisar dari perawatan suportif hingga kemoterapi intensif dan SCT alogenik (Tabel 2). Seri yang diterbitkan bersifat retrospektif, dan ada heterogenitas yang signifikan berkaitan dengan populasi pasien yang terlibat, strategi pengobatan yang digunakan, dan ukuran sampel. Ada juga kurangnya standarisasi berkaitan dengan kriteria yang digunakan untuk mengevaluasi respon terhadap terapi. 6 Masalah-masalah ini menimbulkan tantangan yang signifikan ketika mencoba untuk mengevaluasi kontribusi relatif dari pendekatan terapeutik tertentu. Pasien yang diobati dengan pendekatan perawatan saja yang mendukung memiliki ketahanan hidup median yang pendek, dalam rentang 6 minggu hingga 2 bulan. 891145

Tabel 2.

Seri pengobatan difokuskan pada MPN-AP atau MPN-BP

Hasil yang dilaporkan dengan kemoterapi intensif secara umum miskin (Tabel 2 ]). 891145 SCT Alogenik memiliki potensi untuk menghasilkan kelangsungan hidup jangka panjang (Tabel 2), 4619 50 tetapi hanya minoritas pasien dapat melanjutkan ke transplantasi.

Pasien 1

Seorang pria 64 tahun didiagnosis dengan ET 21 tahun sebelumnya, dalam konteks evaluasi tanda dan gejala yang konsisten dengan serangan iskemik transien. Dia diobati dengan hydroxyurea bersama dengan aspirin dosis rendah. Sembilan belas tahun kemudian, ia menyajikan keluhan kelelahan dan dispnea saat aktivitas. Hitung darah lengkap (CBC) mengungkapkan jumlah WBC 6,5 × 10 9 / L, hemoglobin dari 85 g / L, dan jumlah trombosit 613 × 10 9 / L. Perbedaan WBC mengungkapkan 30% sirkulasi ledakan. Biopsi sumsum tulang mengungkapkan sumsum hypercellular dengan 40% ledakan, megakaryocytes yang melimpah, dan fibrosis meningkat secara fokal. Immunophenotyping mengungkapkan bahwa ledakan itu CD34 +CD33 +HLA-DR +dan CD117 +. Analisis sitogenetik sumsum tulang mengungkapkan kariotipe kompleks: 46, XY [55%]; 42, XY, ins (2; 5) (q31; p13p15), del (4) (q27q35), −5, −6, add (7) (p15), dic (8; 19) (p11.1; p12 ), −22, + der (?) T (/; 6) (?; q12) [5%]; klon 2: 41, idem, −16, tambahkan (21) (q22) [20%]; klon 3:42, idem, tambahkan (16) 9q22) [20%]. Analisis molekuler menggunakan panel next-generation sequencing (NGS) institusional (batas deteksi, 10% alel mutan) mengungkapkan varian patogen berikut: JAK2 V617F, ASXL1 Q910Tfs * 14, dan IDH2 R140Q. Pasien telah bekerja penuh waktu dan berolahraga secara teratur, tanpa batasan apapun, sebelum presentasi ini.

Atas dasar tingkat kebugaran keseluruhan pasien dan niat untuk melanjutkan ke SCT alogenik segera setelah kontrol penyakit tercapai, kemoterapi induksi adalah dimulai dengan cytarabine dosis tinggi (3 g / m 2; hari 1 dan 5) dan mitoxantrone (30 mg / m 2; hari 1 dan 5) sesuai dengan rejimen yang biasa digunakan di institusi kami untuk AML risiko tinggi. 5152 Biopsi sumsum tulang nadir pada hari ke-14 menunjukkan leukemia persisten. Status penampilannya tetap bagus, dan upaya induksi kedua dengan cytarabine dosis tinggi dan etoposide diberikan. Biopsi sumsum tulang berikutnya pada hari ke 14 dari induksi kedua juga menunjukkan leukemia persisten (40% seluler, 50% ledakan).

Pada titik ini, mengingat adanya IDH2 R140Q dan ketersediaan uji klinis difokuskan pada pasien dengan AML tahap akhir yang menyimpan mutasi IDH2 partisipasi dalam uji klinis direkomendasikan. Pasien kemudian terdaftar dalam uji klinis enasidenib untuk AML tahap akhir dan diacak ke lengan eksperimental penelitian. Terapi dengan enasidenib dimulai pada 100 mg per hari yang diberikan secara oral dalam siklus 28 hari. Biopsi sumsum tulang setelah 2 siklus menunjukkan sumsum hypercellular, dengan penurunan ledakan hingga 9%. Analisis sitogenetik sumsum tulang menunjukkan suatu pengembalian ke kariotipe pria normal. Biopsi sumsum tulang terbaru pada titik waktu 2 tahun sedikit hip seluler (50% hingga 60% seluler), dengan peningkatan granulopoiesis dan proliferasi megakariositik yang nyata atipikal, dengan peningkatan marginal dalam ledakan pada 3% hingga 4%. Jumlah darahnya baru-baru ini mengungkapkan hal berikut: Hitung WBC 15 × 10 9 / L, 89% neutrofil, 2% ledakan, hemoglobin 139 g / L, dan jumlah trombosit 200 × 10 9 / L. Menariknya, analisis NGS baru-baru ini mengungkapkan varian patogen berikut: JAK2 V617F dan ASXL1 Q910Tfs * 14. The IDH2 mutasi tidak terdeteksi (sensitivitas NGS assay, 10% alel mutan).

Status Pasien adalah 2,5 tahun keluar dari diagnosis asli MPN-BP dan bekerja penuh waktu. Status penampilannya luar biasa, dan dia berolahraga hampir setiap hari. Dia tetap pada 100 mg harian enasidenib dan 81 mg aspirin dosis rendah setiap hari. Sebuah evaluasi SCT alogenik telah direkomendasikan, tetapi pasien telah memilih untuk tidak melanjutkan dengan transplantasi saat ini.

MPN-BP tahap akhir yang terkait dengan mutasi IDH1 / 2

Munculnya agen terapeutik yang ditargetkan untuk mutan IDH1 / 2 enzim telah memberikan pendekatan pengobatan baru untuk pasien dengan neoplasma myeloid berisiko tinggi yang terkait dengan mutasi IDH2 . IDH2 mutasi hadir pada frekuensi rendah, dalam kisaran 2% hingga 4%, pada fase kronis Ph MPN. 324153 Insiden meningkat dengan evolusi ke MPN-BP dan berada pada kisaran 13% hingga 31% dalam seri retrospektif yang dipublikasikan. 11264041 Enzim IDH1 / 2 wild-type mengkatalisis konversi isocitrate menjadi α-ketoglutarat. Mutant IDH1 / 2 menghasilkan konversi isocitrate menjadi R-2-hydoxyglutarate (2-HG), sebuah oncometabolite yang secara kompetitif menghambat enzim yang bergantung pada α-ketoglutarat, termasuk TET2 dan Jumanji. enzim, menghasilkan DNA dan histone hypermethylation, disregulasi epigenetik, dan blok diferensiasi. 54

Enasidenib (AG-221) dan ivosidenib (AG-120) adalah penghambat molekul kecil dari mutan IDH2 dan IDH1masing-masing, yang mengikat situs katalitik aktif, mencegah konversi isocitrate menjadi 2-HG, membalikkan disregulasi epigenetik, dan memfasilitasi diferensiasi seluler. Agen ini dikaitkan dengan aktivitas klinis yang signifikan dalam uji fase awal dari relaps atau refraktori IDH1 / 2 -mutant AML. 55 tingkat 2-HG secara seragam diturunkan dan berfungsi sebagai penanda farmakodinamik yang berguna dalam pengembangan fase awal agen-agen ini, tetapi penurunan kadar 2-HG tidak berkorelasi dengan respon. Tingkat respons keseluruhan dengan enasidenib dalam AML kambuh atau refrakter adalah 40% (tingkat CR / CRi ∼26%), dan lebih dari separuh pasien yang terdaftar telah menerima ≥2 rejimen yang diarahkan AML sebelumnya. Kelangsungan hidup secara keseluruhan rata-rata adalah 9,3 bulan, tetapi pada mereka yang memiliki CR atau respon parsial, kelangsungan hidup rata-rata adalah 19,7 bulan. Agen ini ditoleransi dengan baik, dengan efek samping yang paling sering adalah hiperbilirubinemia tidak langsung dan sindrom diferensiasi IDH. 58

Berdasarkan hasil yang menggembirakan ini, enasidenib dan ivosidenib baru-baru ini disetujui di Amerika Serikat oleh US Food dan Pemberian Obat untuk AML kambuh atau refrakter terkait dengan IDH2 atau IDH1 mutasi, masing-masing. Enasidenib dan ivosidenib adalah pilihan potensial untuk pasien dengan MPN-BP yang terkait dengan mutasi IDH1 / 2 yang refrakter atau kambuh setelah terapi sebelumnya. Namun, ada kekurangan informasi, berkaitan dengan percobaan klinis 5557 dan pengalaman dunia nyata dengan agen-agen ini di MPN-BP. Pendaftaran dalam studi yang bertujuan untuk memvalidasi potensi janji dari pendekatan ini di MPN-BP tetap pilihan yang disukai. Saat ini, ada uji coba yang sedang berlangsung di mana enasidenib dan ivosidenib sedang dikombinasikan dengan kemoterapi intakitidin atau intensif dalam pengaturan garis depan di AML, termasuk AML yang timbul dari sebelumnya Ph MPN. Menariknya, dalam model murine gabungan JAK2 / IDH2 -mutant MPNs, kombinasi dari inhibisi JAK dengan ruxolitinib dan penghambatan IDH2 dengan enasidenib mengurangi beban penyakit ke tingkat yang lebih besar daripada yang terlihat dengan Penghambatan JAK saja. Kerjasama serupa dengan kombinasi penghambatan JAK / IDH2 terlihat pada sel-sel primer dari pasien MPN dengan kedua mutasi, menunjukkan potensi janji dari pendekatan ini. 59 Kombinasi seperti ini memerlukan validasi dalam konteks uji klinis prospektif.

Pasien 2

MPN-BP terkait dengan mutasi TP53

Seorang pria 77 tahun didiagnosis dengan PV 9 tahun yang lalu. Phlebotomy dan aspirin dosis rendah dimulai, diikuti oleh hidroksiurea, sesuai dengan rekomendasi pengobatan untuk terapi dimuka untuk PV risiko tinggi 60

Delapan tahun setelah diagnosis asli PV, ia menyajikan dengan kelelahan yang signifikan. Status penampilannya telah menurun secara signifikan ke status kinerja Eastern Cooperative Oncology Group 3. CBC mengungkapkan jumlah trombosit sebesar 110 × 10 9 / L, jumlah WBC 6,7 × 10 9 / L, dan hemoglobin 104 g / L. Apusan darah perifer penting untuk leukoeritroblastosis, neutrofil hypogranular sesekali, dan 15% peredaran darah. Biopsi sumsum tulang mengungkapkan sumsum hypercellular dengan panmyelosis dan reticulin ditandai (MF grade 3) dan fibrosis kolagen, dengan CD34 + ledakan yang terdiri 20% hingga 30% dari keseluruhan selularitas (Gambar 2). Analisis sitogenetika dilakukan pada darah perifer mengungkapkan kariotipe kompleks, termasuk kelainan kromosom 5 dan 7 dan trisomi 8. varian patogen yang terdeteksi pada analisis NGS termasuk JAK2 V617F, TP53 H168R, dan TP53 S215G. Serum laktat dehidrogenase (LDH) meningkat secara signifikan pada 2930 IU / L.

Apusan darah perifer dan biopsi sumsum tulang pra dan pasca terapi MPN-BP. (A) IDH2 -mutated MPN-BP. Preterapi dengan enasidenib: apus perifer menunjukkan pansitopenia dengan ledakan yang bersirkulasi. Sumsum tulang sangat hypercellular dan sebagian besar terdiri dari ledakan bercampur dengan megakaryocytes atypical / dyspoietic yang meningkat. Posttherapy (6 bulan terapi dengan enasidenib): apusan perifer menunjukkan neutrofil normal dan penurunan sirkulasi ledakan. Sumsum tulang adalah hip seluler tanpa peningkatan signifikan dalam ledakan tetapi dengan peningkatan granulopoiesis dan megakaryocytes atipikal, konsisten dengan MPN yang mendasari pasien. (B) TP53 -mutated MPN-BP yang muncul pada pasien dengan PV. Preterapi dengan decitabine: apusan perifer menunjukkan trombositopenia ringan. Sumsum tulang sangat hypercellular dengan panmyelosis dan lembaran ledakan. Posttherapy (2 bulan terapi dengan decitabine): darah perifer menunjukkan leukopenia dan anemia tanpa sirkulasi ledakan. Sumsum tulang adalah hypercellular tanpa peningkatan ledakan yang jelas, tetapi dengan proliferasi yang jelas dari prekursor erythroid serta megakaryocytes dengan pengelompokan dan atypia, konsisten dengan keterlibatan dengan MPN yang mendasari pasien. (C) MPN-BP yang timbul pada pasien dengan trombositmeemia pasca-operasi sebelumnya. Preterapi dengan dekitabine: apus darah perifer menunjukkan sirkulasi blas (24% pada hitungan diferensial), anisopoikilocytosis sel darah merah, anisositosis platelet yang ditandai, dan trombosit hipogranular. Spesimen biopsi sumsum tulang menunjukkan terutama fibrosis, dengan beberapa elemen hematopoietik terdistorsi oleh fibrosis yang meningkat secara nyata dan beberapa sel mononuklear yang tidak teratur terdistribusi (ledakan), yang sulit untuk dinilai secara morfologis. SCT pascaklinik (hari 180): apus perifer menunjukkan anemia normositik, trombositopenia ringan, dan tidak ada sirkulasi ledakan. Sumsum adalah hypercellular, dengan proliferasi megakaryocytic dan granulocytic dan tidak ada peningkatan ledakan. Fibrosis ringan pada titik ini. Pembesaran untuk semua gambar adalah × 500. Apusan darah perifer diwarnai dengan Giemsa; spesimen biopsi sumsum tulang diwarnai dengan hematoxylin dan eosin.

“data-icon-position =” “data-hide-link-title =” 0 “>  Gambar 2.

Gambar 2.

Pengotoran darah tepi dan biopsi sumsum tulang pre-dan posttherapy dari MPN-BP. (A) IDH2 -mutated MPN-BP Preterapi dengan enasidenib: apusan perifer menunjukkan pansitopenia dengan ledakan yang bersirkulasi, sumsum tulang adalah sangat hiperkular dan sebagian besar terdiri dari ledakan bercampur dengan megakaryocytes atipikal / dyspoietic yang meningkat. Posttherapy (6 bulan terapi dengan enasidenib): perifer smear menunjukkan neutrofil normal dan penurunan sirkulasi ledakan. Sumsum tulang adalah hypercellular tanpa peningkatan yang signifikan dalam ledakan tetapi dengan peningkatan granulopoiesis dan megakaryocytes atipikal, konsisten dengan MPN yang mendasari pasien. (B) TP53 -mutated MPN-BP yang timbul pada pasien dengan PV Preth erapy dengan decitabine: apusan perifer menunjukkan trombositopenia ringan. Sumsum tulang sangat hypercellular dengan panmyelosis dan lembaran ledakan. Posttherapy (2 bulan terapi dengan decitabine): darah perifer menunjukkan leukopenia dan anemia tanpa sirkulasi ledakan. Sumsum tulang adalah hypercellular tanpa peningkatan ledakan yang jelas, tetapi dengan proliferasi yang jelas dari prekursor erythroid serta megakaryocytes dengan pengelompokan dan atypia, konsisten dengan keterlibatan dengan MPN yang mendasari pasien. (C) MPN-BP yang timbul pada pasien dengan trombositmeemia pasca-operasi sebelumnya. Preterapi dengan dekitabine: apus darah perifer menunjukkan sirkulasi blas (24% pada hitungan diferensial), anisopoikilocytosis sel darah merah, anisositosis platelet yang ditandai, dan trombosit hipogranular. Spesimen biopsi sumsum tulang menunjukkan terutama fibrosis, dengan beberapa elemen hematopoietik terdistorsi oleh fibrosis yang meningkat secara nyata dan beberapa sel mononuklear yang tidak teratur terdistribusi (ledakan), yang sulit untuk dinilai secara morfologis. SCT pascaklinik (hari 180): apus perifer menunjukkan anemia normositik, trombositopenia ringan, dan tidak ada sirkulasi ledakan. Sumsum adalah hypercellular, dengan proliferasi megakaryocytic dan granulocytic dan tidak ada peningkatan ledakan. Fibrosis ringan pada titik ini. Pembesaran untuk semua gambar adalah × 500. Apusan darah perifer diwarnai dengan Giemsa; spesimen biopsi sumsum tulang diwarnai dengan hematoxylin dan eosin.

Terapi HMA di MPN-BP

Terapi dengan agen hypomethylating (HMA) direkomendasikan dalam kasus ini. TP53 -mutant AML relatif kemoterapi resisten. 6162 Masalah ini, ditambah dengan usia pasien yang lebih tua dan status kinerja yang buruk, membuat pendekatan kemoterapi intensif

Studi yang mengevaluasi evolusi klonal dan arsitektur klonal dalam MPN telah mengungkapkan bahwa TP53 mutasi atau kelainan jalur TP53 umum terjadi pada ledakan leukemia di MPN-BP. [19659135] 293042 Telah ditunjukkan bahwa dalam beberapa kasus, TP53 mutasi dapat hadir pada frekuensi alel varian rendah di fase kronis MPN, dan dengan hilangnya heterozigositas, ada ekspansi cepat klon mutan yang terkait dengan transformasi menjadi leukemia akut. 30

Ada kumpulan bukti yang mendukung penggunaan HMA decitabine dan azacitidine dalam lanjutan. MF, termasuk Ph MPN-AP atau Ph MPN-BP. 63 Sebagian besar adalah ringkasan dari pengalaman retrospektif, dan hanya beberapa laporan yang difokuskan terutama pada MPN-AP / MPN -BP 64 67 (Tabel 2). Myelosupresi adalah toksisitas pembatas dosis dengan penggunaan agen-agen ini, dan ada kekurangan relatif dari efek samping nonhematologic. Tidak ada penelitian acak prospektif yang membandingkan pendekatan berbasis HMA dengan kemoterapi intensif di MPN-BP. Kebanyakan seri retrospektif (Tabel 2) belum menunjukkan manfaat kelangsungan hidup yang signifikan dalam mendukung penggunaan HMA dibandingkan dengan kemoterapi intensif. Keterbatasan untuk studi ini termasuk ukuran sampel yang relatif kecil, heterogenitas fitur penyakit, dan sifat non-acak dari desain penelitian. Relatif tolerabilitas profil terapi HMA, bagaimanapun, telah membuat pendekatan ini menjadi pilihan yang semakin menarik, terutama pada pasien yang lebih tua dengan status kinerja batas atau buruk atau dengan profil risiko molekuler atau sitogenetik yang akan memprediksi resistensi kemoterapi.

Alternatif jadwal (10- day regimens) of azanucleoside therapy in high-risk myeloid neoplasms, including myelodysplastic syndromes and AML, have been explored.6870 In a single-arm phase 2 trial in which older adults with previously untreated AML were treated with a 10-day regimen of decitabine in the frontline setting, the CR/CRi rate was 64%, including a CR rate of 50% in patients with complex karyotypes.68[19659008]A recent intriguing report incorporating enhanced exome sequencing of samples from individuals with AML or myelodysplastic syndromes treated with the 10-day decitabine regimen revealed that clinical responses were highly co rrelated with the presence of TP53 mutations in the founding clone.71 The median survival was 12.7 months in the TP53-mutant cohort, and undergoing allogeneic SCT for consolidation had the largest impact on survival.

The patient received decitabine administered at 20 mg/m2 per day on a 10-day schedule, with cycles repeated every 28 days. His second cycle of therapy was complicated by culture-negative febrile neutropenia.

His most recent bone marrow biopsy after 2 cycles of decitabine revealed a 30% cellular bone marrow without an overt increase in blasts but with marked proliferation of erythroid precursors, as well as megakaryocytes with clustering and atypia, reminiscent of the patient’s underlying MPN (Figure 2). The cytogenetic analysis revealed reversion to a normal male karyotype. Fluorescence in situ hybridization analysis (400 cells) was negative for deletion or loss of chromosomes 5 and 7 and was disomy for chromosome 8. NGS analysis revealed JAK2 V617F as the sole pathogenic variant. The mutations in TP53 were no longer detectable (assay sensitivity, 10% mutant alleles). Serum LDH was within normal limits at 214 U/L.

Status

The patient has just completed his fifth cycle of decitabine. Given the myelosuppressive effect of the 10-day schedule and the fact that his bone marrow no longer shows an excess of blasts, he is currently receiving decitabine on a 5-day (maintenance) schedule. His performance status has improved considerably. CBC at this point is significant only for mild anemia, with hemoglobin of 11 g/dL. He has been HLA typed and has several potential matched unrelated donors (MUDs) in the National Bone Marrow Donor Registry. He has recently been referred for a transplantation consultation to evaluate candidacy for allogeneic SCT.

Patient 3

A 60-year-old woman was diagnosed with ET 23 years ago. At that time, she presented with a WBC count of 8 × 109/L, hemoglobin of 128 g/L, and platelet count of 900 × 109/L. Thirteen years after the original diagnosis of ET, she developed splenomegaly (the spleen was palpable at 4 cm below the costal margin) on physical examination. CBC at the time was notable for WBC count of 12.9 × 109/L with a left shift, 3% circulating blasts, hemoglobin of 118 g/L, and platelet count of 382 × 109/L. She had a leucoerythroblastic picture on the peripheral blood smear and teardrop red cells. Her bone marrow biopsy was hypercellular, with moderate reticulin fibrosis and osteosclerosis, associated with increased numbers of atypical megakaryocytes, granulocytic proliferation, and prominent intrasinusoidal hematopoiesis consistent with evolution to post-ET MF. There was no increase in bone marrow blasts, and the bone marrow cytogenetic analysis at the time revealed a normal karyotype. Five years later, she presented with complaints of abdominal discomfort, night sweats, pruritus, and weight loss. There was no history of cytoreductive therapy. The spleen was noted to be massively enlarged, 23 cm below the costal margin and extending into the pelvis. CBC revealed WBC count of 14 × 109/L, hemoglobin of 950 g/L, and platelet count of 331 × 109/L. Serum LDH was significantly elevated at 2130 IU/L. The peripheral blood smear showed leukocytosis with dyspoietic cells and 24% circulating blasts (Figure 2). The marrow biopsy was fibrotic (Figure 2), with few hematopoietic cells. Immunohistochemistry showed focal clusters of CD34+ blasts; the overall blast percentage was difficult to estimate. The bone marrow cytogenetic analysis was uninformative, given the marked fibrosis. The cytogenetic analysis of the peripheral blood revealed a tetraploid clone: 92, XXX[4]/46,XX[16]. An institutional NGS panel was not yet available at that time. Molecular studies performed on the peripheral blood included evaluation for mutations in JAK2NPM1FLT3and CEBPAall of which were negative. Reverse transcription polymerase chain reaction for BCR/ABL was also negative.

Given the presence of constitutional symptoms and massive splenomegaly, the patient inquired about treatment with the JAK inhibitor ruxolitinib. The potential for ruxolitinib to cause amelioration of symptomatic splenomegaly and constitutional symptoms in advanced MF is well established, and the agent is US Food and Drug Administration approved in MF based on its significant activity in this context.7274 The potential utility of ruxolitinib in improving performance status before proceeding with allogeneic SCT in MF, especially in those with significant debilitating symptoms and massive splenomegaly, has been documented in retrospective series.75,76

The available evidence, however (Table 2), does not support the use of single-agent ruxolitinib as an effective strategy in MPN-BP. In 1 prospective trial of ruxolitinib in relapsed and refractory leukemias, 3 of 18 patients with MPN-BP responded, and responses were relatively slow to occur.77 In a subsequent trial using high doses of the agent, at a dose range of 50 to 200 mg twice daily, only 1 patient responded, and infectious complications were frequent, occurring in more than half of patients treated.78 Investigational approaches evaluating the combination of ruxolitinib and HMAs, including decitabine, in MPN-BP are ongoing,79,80 based in part on preclinical evidence of synergy observed between these agents in a murine model of MPN-BP.42

The patient was treated with low-dose subcutaneous decitabine (0.1 mg/kg per day for 10 days administered on days 1-5 and 8-12, with cycles repeated every 4-6 weeks), according to a regimen investigated in a prospective clinical trial in advanced MF at our institution.81[1 9659008]The second cycle of decitabine was complicated by neutropenic fever and Streptococcal mitis bacteremia. After 3 cycles of decitabine, her splenomegaly improved, with the spleen now being palpable at ∼10 cm below the costal margin. Her performance status improved, and her constitutional symptoms were also considerably improved. CBC after 3 cycles revealed a WBC count of 2.4 × 109/L, hemoglobin of 96 g/L, platelet count of 306 × 109/L, and absolute neutrophil count of 0.9 × 109/L, with 5% circulating blasts. Serum LDH also declined significantly to 376 IU/L. The bone marrow biopsy demonstrated persistent extensive fibrosis; blasts did not seem to be obviously increased, but hematopoietic elements were sparse. At this point, an MUD was available; the patient’s performance status was excellent, and she had no significant comorbidities. By the consensus criteria proposed for the assessment of response in MPN-BP,6 this patient would be judged to have a partial response, defined as a decrease in leukemic burden (>50% reduction in blasts) without complete resolution of peripheral blood or bone marrow blasts and with residual MPN features. A question arose regarding the optimal timing of allogeneic SCT in this situation.

Optimal timing of allogeneic SCT and choice of conditioning regimen in MPN-BP

There is lack of a consensus regarding the depth of response required to be able to successfully proceed to allogeneic SCT after treatment for MPN-BP. Patients who proceeded to transplantation in most of the published retrospective series had achieved a CR or CRi or a return to second chronic phase. As expected, achievement of a response before allogeneic SCT was associated with a trend toward improved outcome.4648 A subset of patients with refractory disease, however, may still enjoy long-term survival after allogeneic SCT.46,49 The caveat in interpreting the available reports includes the lack uniformity with regard to the criteria used for response assessment in most series and the relatively small numbers of patients proceeding to transplantation. The same limitations preclude any definitive conclusions regarding the optimal conditioning regimen in this context.82 Both reduced-intensity and myeloablative regimens have been used, and the choice of conditioning regimen has not been predictive of transplantation-related mortality, relapse, or survival in published retrospective series.46,47,49,83,84 Donor source has not been an independent predictor of outcome in most reports, although there has been a trend toward increased transplantation-related mortality in some series in patients receiving transplants from MUDs when compared with matched related donors.46,83 There are few data regarding alternative donor transplantation, although long-term survivors after umbilical cord blood transplantation have been reported.84

The patient proceeded to MUD allogeneic S CT with a fludarabine/busulphan conditioning regimen. Her course was complicated by acute graft-versus-host disease of the liver, which came under relatively quick control with corticosteroid therapy. Serial bone marrow biopsies at days 30 and 100 posttransplantation demonstrated persistent MF, but by day 180, the marrow fibrosis had improved (MF grade 1+ of 3). The serial chimerism analysis initially showed mixed donor chimerism. After the development of acute graft-versus-host disease of the liver, chimerism improved to 100% donor in both unfractionated and T-cell compartments. Her bone marrow biopsy at 12 months morphologically revealed minimal reticulin fibrosis of 0 to 1 and trilineage hematopoiesis. She had continued improvement in her splenomegaly, with the spleen being no longer palpable at ∼18 months after allogeneic SCT. She is currently 6 years out from transplantation and doing well.

Special consideration: lymphoid blast transformation arising from Ph MPNs

Lymphoid blast transformation of the Ph MPNs is a rare entity limited to case reports in the literature. In a recent case report and review of the existing literature, 18 such cases were summarized.85 A majority of these cases were B-cell acute lymphoblastic leukemias (ALLs), with T-cell ALL occurring rarely. In some of these cases, the leukemia blasts harbored a JAK2 mutation,8587 in keeping with earlier observations of the pluripotency of the JAK2 V617F stem/progenitor cells in Ph MPNs.88 In other cases, however, a clonally distinct origin of the lymphoblasts was demonstrated.89,90 Outcomes were uniformly fatal, with only 2 patients reported alive in the literature.91,92 In both of these cases, intensive induction with an ALL chemotherapy regimen was employed, followed by transplantation in 1 case, once a morphologic remission of the ALL was achieved. Rare case reports of BCR/ABL+ ALL arising in patients with Ph MPNs have also been reported.90,93 Complete characterization of the leukemia blasts, including exclusion of a BCR/ABL rearrangement, is important in lymphoid blast transformation of a Ph MPN, given the significant therapeutic implications. We can surmise from the limited experience available, however, that a majority of cases will be BCR/ABL. An intensive induction approach, followed by allogeneic SCT once a response is achieved, is a reasonable approach in those patients who are fit enough to undergo such therapy.

Conclusion

My approach to treating MPN-BP is summarized in Figure 3 and accompanying Box 1. I strongly favor prospective clinical investigation wherever possible in these diseases. There is a significant need to improve our ability to more accurately predict those individuals who are at high risk for evolution to MPN-BP and who could benefit from earlier intervention. Currently, such intervention is limited to allogeneic SCT, and the recently proposed Mutation-Enhanced International Prognostic Score System,28 if validated, may be useful in refining transplantation decisions in the chronic phase in PMF. The molecular mechanisms underlying transformation to blast phase are increasingly being understood and will pave the way for more effective treatment approaches, but much remains to be accomplished. We need improved preclinical models that accurately recapitulate the human disease, including the clonal heterogeneity, and that can be used for nonclinical drug evaluation. This should be paired with rapid clinical translation of the most promising agents and combinations. There is currently a paucity of trials in existence (Table 3) that include acute phase MPN/MPN-BP. Given the clinical and molecular heterogeneities of these diseases, subset-specific therapy is predicted to be necessary to improve outcomes. Advances in allogeneic SCT will continue to be important in affording patients with MPN-BP a chance of cure, especially because this modality is increasingly being extended to older adults.94 The potential utility of minimal residual disease monitoring and posttransplantation maintenance approaches requires further investigation. Ultimately, the hope is that a multipronged approach will bring us closer to improving outcomes for high-risk Ph MPNs, including those evolving to MPN-BP.

Box 1

My approach to treating MPN-BP:

  • I favor offering the option for therapy to as many patients as possible; survival is very short when a supportive care–only approach is adopted.

  • Because allogeneic SCT is the only approach shown to have the potential to provide durable remissions, I prospectively HLA type my patients and start looking into donor options as soon as the diagnosis is made.

  • I perform NGS analysis on the leukemia blasts at diagnosis to evaluate for potentially actionable mutations. In many patients, particularly those who develop MPN-BP from a background of MF (which is a majority of patients), a peripheral blood sample is generally adequate for performing such an analysis, because the marrow is frequently inaspirable.

  • I strongly favor enrollment in a clinical trial whenever possible, especially clinical trials designed with a particular focus on this patient population.

  • I tailor therapy wherever possible if there is an actionable mutation for which there is a targeted therapeutic approach available. For IDH1/2-mutant disease, I favor a clinical trial that would allow access to an IDH1 or IDH2 inhibitor, either as a single agent or in combination with an HMA and, for fit patients, in combination with chemotherapy.

  • For TP53-mutant disease, I strongly favor clinical trial enrollment. In the absence of a trial, I am inclined to favor HMA therapy over a 7 + 3 approach from a risk/benefit standpoint, especially in older adults who are less fit.

  • For those patients (with other mutations) who are fit for transplantation and in whom a donor will be readily available, I favor intensive chemotherapy. It is important to stress that remissions are not durable with intensive chemotherapy alone. Therefore, preparations must be made to move forward with allogeneic SCT as soon as remission or significant cytoreduction is achieved. There are no standard guidelines regarding how deep the remission needs to be before SCT.

  • Many patients will not have a donor immediately available or be transplantation eligible, and some who do may not wish to undergo intensive chemotherapy, given the uncertainty that this will lead to a long-term leukemia-free survival. For those patients, I favor HMA-based therapy in a clinical trial, if 1 is available. In the absence of a clinical trial, I favor the use of decitabine or azacitidine, given the emerging experience in MPN-BP. Although these agents are designed for outpatient use, it is essential to stress that they are particularly myelosuppressive in the MPNs with underlying fibrosis, especially when administered on a 10-day schedule.

  • I advocate meticulous attention to supportive care, including blood product support and use of prophylactic antimicrobials in the setting of neutropenia. I use growth factor support according to established guidelines in the presence of febrile neutropenia.

Figure 3.

How I treat PhMPN-BP. My approach to the treatment of MPN-BP is summarized. The accompanying text in Box 1 outlines in greater detail the treatment algorithm illustrated here. *The promise of IDH1/2 inhibitor–based therapy is not yet validated in MPN-BP and is recommended in the context of clinical trial participation. †HMA-based therapy has not been validated as superior to intensive chemotherapy (ICT) in TP53-mutated cases, and the choice of 1 over the other must be based on the individual case.

Table 3.

Selected trials that include patients with Ph MPN-AP or MPN-BP