Jurnal Internasional Arsenik dan FLT3 tua | Jurnal Darah

Download Jurnal Disini

FLT3 duplikasi tandem internal (FLT3 -ITD) mutasi adalah umum pada leukemia promyelocytic akut (APL) dan membuat penyakit lebih sulit untuk dikelola atau disembuhkan. Dalam edisi Darah ini, Esnault et al mulai mengungkap bagaimana reseptor FLT3 yang diaktifkan mutasi menghambat efek dari semua trans asam retinoat (ATRA) dan bagaimana arsenik melawan ini. 1

FLT3 yang mengaktifkan mutasi sejauh ini telah menolak klasifikasi formal sebagai subtipe leukemia myeloid akut (AML). “FLT3-mutan AML” bukan kategori penyakit yang ditunjuk oleh Organisasi Kesehatan Dunia, dan untuk alasan yang baik. Mutasi-mutasi ini tampaknya senang muncul dalam subtipe AML yang berbeda dan membuat situasi yang buruk menjadi lebih buruk. Ambil APL misalnya. Mutasi FLT3-ITD ditemukan pada kira-kira sepertiga dari semua pasien dengan APL, dan pada era pra-arsenik, mereka membuat APL lebih bermasalah untuk dikelola dan mempengaruhi kelangsungan hidup pasien dengan penyakit yang dapat disembuhkan. 23

Esnault dkk melintasi garis transgenik tikus knock-in FLT3-ITD dengan leukemia / reseptor asam retinoat asam retinoat (PML / RARA) promyelocytic yang telah mapan untuk menghasilkan double-mutant mutant APL. Tidak ada perbedaan yang jelas dalam fenotipe antara tikus dengan PML / RARA dan tikus dengan PML / RARA / FLT3-ITD, tetapi tikus mutan ganda menunjukkan respons tumpul terhadap ATRA, baik dalam diferensiasi maupun dalam kelangsungan hidup. Reorganisasi badan nuklir yang biasanya terjadi sebagai respons terhadap ATRA tidak terjadi pada tikus mutan ganda atau PML / RARA tidak terdegradasi. Penggunaan arsenik, bagaimanapun, menginduksi diferensiasi, degradasi RARΑ, dan induksi p53 pada kedua model.

Demonstrasi bahwa arsenik ini membatalkan resistensi yang diberikan FLT3-ITD terhadap ATRA masuk akal mengingat data klinis. Tak lama setelah mereka ditemukan, mutasi FLT3-ITD tercatat sering terjadi di APL dan biasanya dikaitkan dengan jumlah sel darah putih yang tinggi pada presentasi, mendefinisikan pasien tersebut sebagai risiko tinggi dengan kriteria konvensional. 2 Pengobatan APL bermutasi FLT3-ITD dengan ATRA dikombinasikan dengan kemoterapi sering berhasil tetapi masih menghasilkan kelangsungan hidup secara keseluruhan yang lebih buruk dibandingkan dengan pasien APL yang tidak memiliki mutasi tersebut. 3 Pengenalan arsenik ke dalam manajemen APL telah menyebabkan kelangsungan hidup yang luar biasa. tingkat, 4 tetapi pasien berisiko tinggi terus agak bermasalah. Menariknya, temuan dari satu studi klinis sangat menonjol untuk topik ini. 5 Iland et al melaporkan bahwa pasien APL berisiko tinggi yang diobati dengan rejimen yang menggunakan ATRA dan arsenik bernasib sedikit lebih buruk daripada yang rendah atau menengah- risiko pasien tetapi tidak jika mereka memiliki mutasi FLT3. Dengan kata lain, arsenik tampaknya membatalkan efek prognostik mutasi FLT3 secara spesifik. Temuan Esnault et al, oleh karena itu, memberikan dukungan ilmiah penting untuk hasil klinis yang dilaporkan oleh Iland et al 5 dan menyarankan bahwa pasien APL dengan mutasi FLT3 akan mendapat manfaat dari pengobatan dengan rejimen induksi yang menggabungkan ATRA dan arsenik, dan mereka mungkin tidak membutuhkan inhibitor FLT3. Untuk tujuan praktis, ini pada dasarnya berarti bahwa semua pasien APL harus memiliki arsenik sebagai komponen induksi, bukan hanya mereka yang memiliki penyakit berisiko rendah dan menengah.

Mungkin ada, cerita yang lebih besar dalam semua ini. Pekerjaan selama beberapa tahun terakhir telah menghasilkan model AML di mana penyakit berkembang dari akuisisi berurutan mutasi pengemudi. 67 Secara umum, setiap mutasi driver individu tidak cukup untuk menyebabkan penyakit. Demikian juga, menargetkan mutasi driver individu dengan terapi agen tunggal (seperti dengan ATRA saja, inhibitor FLT3 saja, atau inhibitor IDH saja) tidak cukup untuk menyembuhkan penyakit. APL adalah subtipe pertama AML yang dapat disembuhkan secara konsisten (asalkan pasien tiba di rumah sakit tepat waktu). Namun, untuk mencapai itu, tampaknya mutasi yang mendorong setiap kasus tertentu harus ditangani dengan cara tertentu. Untuk subtipe AML lainnya yang didorong oleh banyak mutasi berbeda, kita dapat mengharapkan hal yang sama.

Download Jurnal Disini

Tags: