Jurnal Internasional Antibodi bispecific CD19 / CD3 untuk imunoterapi leukemia limfositik kronis yang efektif pada era ibrutinib

Jurnal Internasional

Antibodi bispecific CD19 / CD3 untuk imunoterapi leukemia limfositik kronis yang efektif pada era ibrutinib
Download Jurnal Disini

Bruton tirosin kinase inhibitor ibrutinib menginduksi tingkat respon klinis yang tinggi pada leukemia limfositik kronis (CLL). Namun, masih ada kebutuhan untuk perawatan tambahan untuk memperdalam respons dan untuk mengatasi resistensi obat. Blinatumomab, antibodi bispecific CD19 / CD3 (bsAb) yang dirancang dalam format BiTE (bispecific T-cell engager), disetujui oleh Badan Pengawasan Obat dan Makanan AS untuk pengobatan prekursor B-sel kambuh atau refrakter leukemia limfoblastik akut. Karena waktu paruh yang pendek 2,1 jam, blinatumomab memerlukan dosis intravena berkelanjutan untuk keberhasilan. Kami mengembangkan CD19 / CD3 bsAb baru dalam format Fv-Fc rantai tunggal (CD19 / CD3-scFv-Fc) dengan waktu paruh ~ 5 hari. Dalam percobaan in vitro, baik CD19 / CD3-scFv-Fc dan blinatumomab menginduksi> 90% pembunuhan sel CLL dari pasien yang belum pernah menggunakan pengobatan. Aktivitas antileukemik dikaitkan dengan peningkatan CD8 autologous dan proliferasi sel T CD4, aktivasi, dan ekspresi B granzim. Dalam NOD / SCID / IL2Rnull pasien yang diturunkan dari model xenograft mouse, perawatan sekali seminggu dengan CD19 / CD3-scFv-Fc mengeliminasi> 98% sel CLL yang naif pengobatan dalam darah dan limpa. Sebaliknya, blinatumomab gagal menghasilkan respons, bahkan ketika diberikan setiap hari. Kami selanjutnya mengeksplorasi aktivitas CD19 / CD3-scFv-Fc dalam konteks pengobatan ibrutinib dan resistensi ibrutinib. CD19 / CD3-scFv-Fc menginduksi lebih cepat pembunuhan sel CLL dari pasien yang diobati dengan ibrutinib dibandingkan pasien yang belum pernah menggunakan pengobatan. CD19 / CD3-scFv-Fc juga menunjukkan aktivitas yang kuat terhadap sel CLL dari pasien dengan resistensi ibrutinib yang didapat BTK dan / atau PLCG2 mutasi in vitro dan in vivo menggunakan xenograft yang diturunkan pasien model. Secara bersama-sama, data ini mendukung penyelidikan CD19 / CD3 bsAb dan sel T-merekrut lainnya bsAb sebagai imunoterapi untuk CLL, terutama dalam kombinasi dengan ibrutinib atau sebagai terapi penyelamatan pada penyakit yang resisten terhadap ibrutinib.

Download Jurnal Disini

Tags: