Jurnal Internasional Aktivasi onkogenik dari jalur STAT3 mendorong ekspresi PD-L1 pada pembunuh alami / limfoma sel T

Download Jurnal Disini

Dewasa limfoma T-sel, termasuk limfoma sel T perifer (PTCL) dan ekstranodal NK / sel T limfoma (NKTL), merupakan kelompok heterogen limfoma non-Hodgkin dengan hasil yang suram dan pilihan pengobatan yang terbatas. Untuk menentukan sejauh mana keterlibatan jalur JAK / STAT di keganasan ini, kami melakukan pengurutan penangkapan target dari 188 gen dalam jalur ini dalam 171 kasus PTCL dan NKTL. Sebanyak 272 mutasi somatik tidak identik pada 101 gen diidentifikasi pada 73% sampel, termasuk 258 varian nukleotida tunggal dan 14 insersi atau delesi. Mutasi berulang paling sering terjadi di STAT3 dan TP53 (15%), diikuti oleh JAK3 dan JAK1 (6%) dan SOCS1 (4%). Prevalensi tinggi STAT3 mutasi (21%) diamati secara khusus dalam NKTL. Novel STAT3 mutasi (p.D427H, E616G, p.E616K, dan p.E696K) ditunjukkan untuk meningkatkan STAT3 fosforilasi dan aktivitas transkripsi dari STAT3 dalam ketiadaan sitokin, di mana p.E616K menginduksi ekspresi death-ligand 1 (PD-L1) terprogram yang diprogram dengan pengikatan kuat dari STAT3 yang diaktifkan ke promotor gen PD-L1. Konsisten dengan temuan ini, PD-L1 diekspresikan dalam sel NKTL yang mengandung mutasi hotspot STAT3dan temuan serupa diamati oleh overekspresi p.E616K dan p.E616G dalam STAT3 jalur sel NKTL wild-type. Sebaliknya, pembungkaman dan penghambatan STAT3 menurunkan ekspresi PD-L1 pada garis sel NKTL mutan STAT3. Pada tumor NKTL, aktivasi STAT3 berkorelasi secara signifikan dengan ekspresi PD-L1. Kami menunjukkan bahwa aktivasi STAT3 menganugerahkan ekspresi PD-L1 yang tinggi, yang dapat meningkatkan penghindaran imun tumor. Kombinasi dari antibodi PD-1 / PD-L1 dan STAT3 inhibitor mungkin merupakan pendekatan terapeutik yang menjanjikan untuk NKTL, dan mungkin PTCL.

Download Jurnal Disini

Tags: