Jurnal Internasional Aglutinin dingin: menangkis serangan itu

Download Jurnal Disini

Dalam sebuah penelitian yang diterbitkan dalam edisi Darah Jäger dan rekan kerja menjelaskan kemanjuran tinggi dan keamanan sutimlimab, antibodi monoklonal yang dimanusiakan untuk melengkapi protein 1s (C1s), di terapi penyakit aglutinin dingin (CAD). 1 Jika dikonfirmasi, temuan ini merupakan terobosan baru dalam pengelolaan CAD, anemia hemolitik autoimun yang sering sulit diobati.

Peran jalur aktivasi komplemen klasik dan terminal dalam CAD dan target inhibitor komplemen. Hanya detail yang relevan yang ditampilkan. Panah hitam, jalur utama; panah abu-abu / putus-putus, jalur minor; C1-INH, C1 esterase inhibitor yang diturunkan dari plasma; MAC, kompleks serangan membran.

CAD, entitas klinisopatologik yang diselidiki dengan baik oleh Jäger et al, harus dibedakan dari sindrom aglutinin dingin sekunder (CAS), sindrom hemolitik dingin serupa yang kadang-kadang menyulitkan infeksi spesifik atau limfoma agresif. [19659009] 2 Patogenesis pada CAD dapat dianggap terdiri dari 2 langkah: (1) CAD adalah kelainan sumsum tulang limfoproliferatif B-sel yang berbeda di mana sel-sel klonal menghasilkan aglutinin dingin (CA), biasanya suatu imunoglobulin M 3; dan (2) ini menghasilkan hemolisis autoimun yang sepenuhnya bergantung pada mediasi yang komplemen-klasik. 4

Terapi obat tidak selalu diindikasikan. Anemia bisa parah, bagaimanapun, dan beban gejala mungkin telah diremehkan. Studi retrospektif telah menunjukkan keparahan gejala; pengobatan farmakologis telah diberikan pada 70% hingga 80% pasien. 5 Sampai saat ini, semua terapi efektif telah diarahkan terhadap klon sel-B patogen. Monoterapi Rituximab adalah pendekatan yang paling diterima, meskipun tingkat respons dan durasi terbatas, sedangkan terapi kombinasi rituximab plus bendamustine telah terbukti sangat efisien, sering menghasilkan respons lengkap dan tahan lama. 6

Komplemen pertama agen terapi yang diarahkan untuk CAD yang akan dijelaskan dalam percobaan prospektif adalah anti-C5 monoclonal antibody eculizumab, yang ditemukan memiliki efek signifikan pada hemolisis intravaskular tetapi hanya efek sederhana pada kadar hemoglobin. 7 [1965903] Penjelasan yang jelas adalah bahwa eculizumab tidak akan menargetkan jalur hemolitik dominan dalam CAD (lihat gambar). Oleh karena itu, telah dihipotesiskan bahwa penghambatan jalur klasik hulu akan lebih baik. Menurut sebuah laporan kasus yang menggambarkan seorang pasien dengan CAS parah, pengobatan dengan dosis tinggi C1-INH segera membatalkan hemolisis 8; Namun, terapi jangka panjang dengan zat ini mungkin tidak akan layak karena pasien dengan CAD memiliki kadar C1-INH endogen yang normal.

Sebuah penelitian yang diterbitkan pada tahun 2014 menemukan bahwa TNT003, prekursor murine dari sutimlimab, mampu secara efisien menghambat C1 dan mencegah deposisi fragmen C3 secara in vitro pada eritrosit di hadapan serum pasien sebagai sumber CA. 4 Penambahan TNT003 juga mengakibatkan pencabutan hemolisis dan pencegahan eritrofagositosis oleh garis sel fagosit. [19659026] Dalam uji klinis fase 1b oleh Jäger dan rekan, 10 pasien dengan CAD menerima terapi dengan sutimlimab (sebelumnya disebut TNT009 atau BIVV009), dimulai dengan dosis uji dan diikuti dengan dosis mingguan 60 mg / kg. Para peserta divaksinasi terhadap meningokokus, pneumokokus, dan Haemophilus tetapi tidak menerima profilaksis farmakologis. Pengobatan ditoleransi dengan baik tanpa efek samping terkait obat yang meyakinkan. Tujuh pasien (70%) merespons, sebagaimana didefinisikan oleh peningkatan hemoglobin ≥2 g / dL. Peningkatan rata-rata kadar hemoglobin adalah 1,6 g / dL dalam minggu pertama dan 3,9 g / dL dalam 6 minggu. Tingkat bilirubin dinormalisasi dalam 24 jam pada kebanyakan pasien. Kekambuhan diamati 3 sampai 4 minggu setelah dosis terakhir, tetapi reexposure untuk sutimlimab mengembalikan kontrol anemia hemolitik. Semua pasien yang sebelumnya ditransfusikan menjadi transfusi independen. Dari 3 nonresponders, setidaknya 2 pasien ternyata tidak memiliki CAD khas (1 memiliki MYD88 L265P-positif limfoma lymphoplasmacytic sumsum tulang dan 1 diklasifikasikan sebagai memiliki anemia hemolitik autoimun campuran). Para penulis menyimpulkan bahwa penghambatan hulu dari jalur komplemen klasik adalah pengobatan yang efektif untuk CAD.

Profil keamanan yang efikasi tinggi dan menguntungkan ini perlu dikonfirmasi oleh setidaknya 1 percobaan yang lebih besar. Dua uji coba fase 2 dan 3 seperti saat ini sedang dilakukan ( ClinicalTrials.gov# NCT03347396 dan # NCT03347422).

Sutimlimab bukan satu-satunya novel. inhibitor komplemen yang telah memasuki uji klinis. Sebuah studi in vitro telah menunjukkan penghambatan segera aktivasi jalur klasik dan hemolisis yang diinduksi CA di hadapan ANX005, antibodi monoklonal manusiawi terhadap C1q. 9 Sebuah studi keselamatan pada sukarelawan sehat telah selesai tetapi masih belum dipublikasikan . APL-2 adalah analog compstatin, peptida siklik pegilasi yang mencegah pembelahan C3 menjadi C3a dan C3b dan dirancang untuk pemberian subkutan. Zat ini telah menunjukkan hasil yang menguntungkan dalam percobaan fase 1b pada pasien dengan paroksismal nocturnal hemoglobinuria dan baru-baru ini memasuki uji klinis pada anemia hemolitik autoimun, termasuk CAD ( ClinicalTrials.gov# NCT03226678) . 10

Terapi komplementer untuk CAD akan menghadapi beberapa keterbatasan. Pertama, berbeda dengan kemoimunoterapi, pengobatan mungkin harus dilanjutkan tanpa batas untuk mempertahankan efeknya. Kedua, gejala yang disebabkan langsung oleh aglutinasi sel darah merah, seperti akrosianosis dan fenomena seperti Raynaud, tidak komplemen dimediasi dan tidak akan lega. Di sisi lain, terapi yang diarahkan sel-B juga memiliki batasan yang jelas: setidaknya 25% dari pasien tidak akan merespons; waktu untuk merespons hingga beberapa bulan 6; dan beberapa pasien memiliki kontraindikasi atau enggan menerima pengobatan dengan obat sitotoksik. Sebaliknya, sutimlimab bekerja cepat dan tampaknya memiliki profil toksisitas yang sangat baik. Oleh karena itu, tidak ada keraguan, bahwa inhibitor komplemen hulu memiliki potensi untuk mengisi kebutuhan yang tidak terpenuhi yang besar di antara pasien dengan CAD. Pada kasus yang parah dan eksaserbasi akut, terapi semacam itu dapat, diharapkan, menyediakan “jembatan” yang akan memungkinkan pencapaian remisi dan transisi yang cepat ke pengobatan yang diarahkan sel-B ketika situasi terkendali. Lebih lanjut, potensi inhibisi komplemen proksimal pada CAS sekunder dan hemoglobinuria dingin paroksismal masih harus dieksplorasi.

Tags: